161618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású 5'-fluor-5'-dezoxiribonukleozidok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. június 19. (DE-673) Elsőbbsége: Német Demokratikus Köztársaság, 1968. VIII. 14. WP 12 q/134.136 Közzététel napja: 1972. IV. 28. Megjelent: 1974. VII. 10. 161618 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/52 Feltaláló(k) dr. Kowollik Gotthard oki. vegyész, dr. Langen Peter oki. biológus, Berlin, Német Demokratikus Köztársaság. Tulajdonos: ' — Deutsche Akademie Der Wissenschaften zu Berlin, Német Demokratikus Köztársaság. Eljárás citosztatikus hatású 5'-fluor-5'-dezoxiribonukleozidok előállítására 1 A találmány az (I) általános képletű 5'-fluor-5'-dezoxirihonukleozidok előállítására vonatkozik. A képletben R jelentése hidrogénatom és P jelentése 1-tiniinil-vagy 1-uracilil-esoport. A találmány szerinti vegyületek meglepően erős gátló 5 hatást tanúsítanak a DNS-szintézisre és ezáltal citosztatikus hatással rendelkeznek. így például az 5'-fluor-5'-dezoxitimidin in vitro gátolja az Fhrlich-féle Ascites-tumorsejtek DNS-szintézisét (a molekulába beépített rádióaktív foszfát segítségével mérve); ugyancsak gátolja in vitro a tumorsejtek 10 szaporodását. Az 5'-fliior-5'-dezo\itimidin például 1.4. 10 ^ mól koncentrációnál 50%-ban gátolják az Ascites tumorsejtek • DNS-szintézisét, a sejtek szaporodását pedig 10 •'mól koncentrációban teljesen, azaz 100%-ig megakadályozza. A y/óii'iidr-itVi'piiá^an ismeretes, hogy a primer vagy 15 szekunder szénatomhoz kapcsolódó tozilezett vagy mezilezett: ludroxu-csoportokat tartalmazó monoszaccharidoWcálium- • lluoriddal reagáltatva átalakíthatók a fluor-tartalmú származékokká. |(J. Stanck, M. C'erny, M.Kocourek es J. Pacák: The Monosaccharides, Publishing House of the Czechoslovak 20 Academy of Sciences, Prága, 1963. 189. és 283. oldal; S. Sohen, D. Levi és F.D. Bergmann, Chem. and Ind. 1964, 1802; Israel J. Chemistry 2 (5A),311 (1964). N. Friedmänn, S. Cohen és F.D. Bergmann, Israel J. Chemistry 4^33 (1966); U.M. Kissman és M.J. Weiss, J.Am.Chein.Soc. 80, 5559 ?5 (1958)|. Ennek megfelelően átalakítható a 2,3-izopropilidén-5-mezilribofuranóz- metil-glükozid káliumfluorid-difudrát segítségével metanolos oldatban a megfelelő 5-fluor- származékká, amely 5-fluor-2.3-diacetil-ribofuranozil-kloriddá történő továbbalakítás után pirimidin- vagy purin-származé jn kokkal reagáltatva a higanyos eljárás szerint fluor-tartalmú ribonukleozidokká kondenzálható (a már említett J. Am. Chem.Socv 80, 5559 (1958)-as cikk szerint). Fnnek az eljárásnak vagy hasonló kondenzációs eljárásoknak az alkalmazása a dezoxiribonukleozidok sorára nem ismeretes és a 35 hiányzó, uralkodó befolyást gyakoroló 2 ,-acetoxi-csoport következtében eltérően a ribonukleozidoktól a- és '-anomerek léphetnek fel, amelyek gyakran csak igen nehezen választhatók el. Az 5'-fluor-5'-dezoxiribonukleozidok előállításának ez a módja tehát célszerűtlen, már csak azért is, mert a kiindulási anyagként szükséges dezoxiribóz csak nehezen hozzáférhető. A 65 935 számú NDK szabadalmi leírásból ismeretes, hogy az S'-tluordezoxiribonukleozidokat, így például az 5'-fluor-5' -dezoxi-timidint a II általános képletű vegyületekből állítjuk elő, ahol X arilszulfonil- vagy mezilcsoportot jelent, R és P pedig az előbbi jelentéssel bírnak, azokat alkálifluoriddal reagáltatva megfelelő oldószerben, például acetamidban vagy metanolban, 130-150 C°-on; a reakcióidők az alkalmazott oldószer minősége és az átalakítási hőmérséklet függvényeként változnak. A reakció befejeztével eltávolítjuk a keletkezett alkálitoluolszulfonátot, az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott terméket többszöri oszlopkromatografálással tisztítjuk. Termelés: 16%. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy ha oldószerként metanolt alkalmazunk, úgy a megkívánt magas reakcióhőmérsékletek szükségessé teszik a nyomás alatti, tehát zárt edényben való munkái. Acetamid alkalmazása esetén ez a hátrány ugyan nem áll fenn, azonban rendkívül nehéz a termék oszlopkromatográfiás tisztítása, mivel az acetamid nehezen távolítható el. Ilyen hőmérsékleten ezenkívül részleges bomlás is lép fel: ennek következtében csökken a termelés és a keletkezett terméket szennyezések kisérik, amelyek csak nehezen választhatók el. További hátrányt jelent, hogy már kis eltérések az előírt reakcióidőtől jelentős termeléscsökkenést okoznak. Ujabb publikációk kimutatták (H.B. Henbest és W.R. Jackson, J.Chem.Soc. 1962, 954; A.B.Foster, R.Hems és J.M. Webber Carbohydl Res. 5,292 (1967)) hogy bizonyos szteroidszulfonátok, valamint monoszaccharidok primer és szekunder szulfonátjai átalakíthatók a 161618