161618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású 5'-fluor-5'-dezoxiribonukleozidok előállítására
3 161618 4 megfelelő fluorszteroidokká, iflctó'leg-szénhidrátokká tetrabutilammoniumfluorid segítségével valamely megfelelő oldószerben. A találmány szerint a II általános képletű vegyületeket ahol X arilszulfonU- illetve mezil-csoportot képvisel és R és P 5 az előbbi jelentéssel bírnak, alkilezett, előnyösen tetraalkilezett ammóniumfluorid, például tetrahutilammóniiitn fluorid, előnyösen 4-6 mólekvivalensnyi feleslegével 15-48 órán, előnyösen 20-30 órán át protonmentes oldószerben, előnyösen dimetilformamidban 40-80 C*-on reagáltatjuk. io Végül a dimetilformamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot kationcserélő oszlopon vezetjük át; ennek során kicserélődik a tetrabutilammónium-ion. A keletkezett savas oldatot a hidrogénfluorid eltávolítására vizes CaC03-szuszpenzióba csepegtetjük, szűrés t5 után szárazra pároljuk és a maradékot ismert módon tisztítjuk. Ezen eljárással jóval magasabb kitermelést érhetünk el, mint a 65 935 számú NDK szabadalmi leírás szerinti eljárással. A folyamat egész lefolyása kevésbé kritikus, mivel az egyes paraméterek az ismert határok között messzemenően 20 változtathatók. A tetrabutilammónium-felesleg eltávolítása a reakció után kationcserélő segítségével azt a további előnyt biztosítja, hogy ennek során egyidejűleg a legtöbb szennyezés, különösen a színes melléktermékek, eltávolíthatók. A találmányt a következőkben kiviteli példákkal szemlél- 25 tétjük közelebbről: tográfiás koncentráció-meghatározás szerint 43^ 5'-fluor-5' dezoxitimidint tartalmaz. Ezt a maradékot ismert módon "-.zlopkromatográfiával celiten ecetsavas etilészterizopropanol-víz 12:1:6 arányú keverékével és szilikagélen kloroíorm-etanol 8:1 arányú keverékével tisztítjuk. 600 mg (az elméleti 25%-a) 201 203 C olvadáspontú- 5'- fluor-5" dezoxi-timidint kapunk. 2. példa Az 1. példában leírt módon 3,82 g (10 mmól) 5'-0-tozil-2' -dezoxiuridint 15 g (57 mmól) tetrabutilammóniumfluoriddal 100 cm3 DMF-fean 24 órán át 50 C°-on tartunk. A feldolgozást az 1. példában leírt módon végezzük. 5,2 g nyersterméket kapunk, amelyből kloroform:etanol 9:1 arányú keverékével celiten való egyszeri oszlopkromatográfiás tisztítás után 553 mg (az elméleti 24%-a) 5'-fluor-2',5'-didezoxiuridint kapunk. Olvadáspont: 158,5 159,5C° (aceton/petroléterből). |a|?° 25,3° (c = 1,36; víz) UV: \nax 267nm 10900. SZABADALMI IGÉNYI'OVT 1. példa 4 g (10 mmól) 5'-0-tozil-timidint és 15 g (57 mmól) tetrabutilammóniumfluoridot 100 cm3 dimetilformamidban ,(DMF) 24 órán át 50 C°-on tartunk. A DMF-ot ezután nagyvákuumban ledesztilláljuk (fürdő-hőmérséklet max. 70 C°) és az olajos maradékot (18 g) 50 cm3 vízben oldjuk. A vizes oldatot felvisszük egy olyan oszlopra, amely 40 cm3 Dowex 50 Wx8 gyantát (50 100 mesh, H'-ciklus) tartalmaz és a lefolyó színtelen hidrogénfluoridos oldatot fölös kalciumkarbonát kevert vizes szuszpenziójába csepegtetjük. A szuszpenzió teljes mennyisége körülbelül 300 cm3 . A CaCO,/ CaF2 -keverék elválasztása után a vizes oldatot vákuumban szárazrapároljuk. A maradék (5,3 g) a vékonyrétegkroma-30 35 40 1. Eljárás citosztatikus hatású (I) általános képletű 5'-flu: or-5'-dezoxiribunokleozidok előállítására ahol a képletben R jelenetés hidrogénatom és P jelentése 1-timinil- vag> 1-uracüil-csoport - azzal jellemezve, hogy a II általános képletű vegyületet ahol X jelentése arilszulfonU- vagy mezilcsoport és R és P a fenti jelentéssel bírnak alkilzett, előnyösen tetraalkilezett ammóniumfluorid, előnyösen 4 6 mólekvivalensnyi feleslegével 15 48 órát, előnyösen 20 30 órát, valamely aprótikus oldószerben, előnyösen dimetilformamidban, 40 80 C°-on reagáltatjuk, az oldószer vákuumlepárlása után a maradékot vízben oldjuk a kutioncserélő oszlopon átfolytatjuk a keletkező savanyú oldatot kalciumkarbonát vizes szuszpenziójába csöpögtetjük és szűrés titán szárazra pároljuk. 1 db rajz 2 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági Jogi Könyvkiadó igazgatója 730288, OTH, Budapest
