161607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbinolalkilmerkaptovegyületek előállítására
15 161607 16 penzióját 1 ml |(CH3 ) 3 Sil,NH képletű hexametildiszilazán nal és 1 ml, foszforpentoxid felett szántott, kloroformmal kezeljük; a reakcióelegyet két és fél órán át levegó'nedvesség kizárása mellett, visszafolyatás közben melegítjük, azután 0°-ra lehűtjük és hozzáadunk 1,7 ml-t 2 ml trietilamin 5 kloroformmal alkotott 10 ml-e^ .oldatából, majd 0.385 e desztillált fluorhangyasav-tercR 1 butilészterrel kezeljük, A keveréket azután 30 percen ai ü°-on, majd 90 percen . keresztül szobahó'mérsékleten tartjuk és hideg metilénkloriddal hígítjuk. A szerves oldatot hideg, vizes 10%-os 10 citromsavval és vízzel mossuk, mimeílett a vizes mosófolyadékot hideg metilénkloriddal átmossuk. Az egyesített szerves kivonatokat kétszer extraháljuk hígított vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatta] és az elválasztás után azonnal metilénklorid jelenlétében, 0°-on, citromsavval megsavanyítjuk. A 15 szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk; ilymódon a tiszta, amorf 6-(N-karbo- tercier-butiloxi-aminoj-penicillánsavat kapjuk; infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 3,04 M. 5,63 ß, 6,67 M, 7,32 ß és 8,60 fj-nál vannak; a kapott vegyületet tisztítás nélkül 20 azonnal feldolgozzuk. A kapott 6-(N-karbo-tercier-butiloxi-amino>penicillánsavat 10 ml metilénkloridban oldjuk és 2 ml trietilamin metilénkloriddal képezett 10 ml-es oldatának 0,43 ml-ével kezeljük. Bepárlásnál amorf maradékként kapjuk a 6-CN-kar- 25 bo-tercier-butilo\i-amino)-penicillánsav- trietUammmóniumr sót; infravörös színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 3,05 M, 5,67 M, 5,85 M, 6,17 », 6,67/J. 7,32u, és 8,53|U-nál vannak. 0,226 g 5 ml tetrahidrofuránban oldott 6-(N-karbo-ter- 30 cier-butiloxi-amino)-penicillánsav- trietilammóniumsójához -10°-on hozzáadunk 0,26 ml-t 2 ml klórhangyasavetilészter tetrahidrofuránnal 10 ml térfogattá beállított oldatából. 90 percig 5° 10°-on keverjük, majd 0,04 g 0,4 ml vizben oldott nátriumaziddal kezeljük. A reakcióelegyet további 30 35 percen át keverjük -5 0°-on, utána 20 ml jeges vizzel fehígitjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot megszárítjuk és 25 ° alatti hó'mérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk; ilymódon maradékként a nyers 6-(N-karbo-tercier-butiloxi-aminoj-penicillánsav azidot kapjuk; 40 infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző' sávok 3,03 M, 4,70 M, 5,62 ß 5,83 ß, 6,16/u, 7,32 M, 8.60 u és 9,40 ju. Az így kapott nyersterméket feloldjuk 5 ml benzolban, 5 percen át 70°-on keverjük és az oldószer egy kis részét 45 elpárologtatjuk, infravörös spektruma (metilénkloridban): jellemző sávok 3,03 n, 4,48/J, 5,61 », 5,83 ß, 6,67 u, 7,31 ß. 7,55 ß és 8,26 M-nál vannak; az átalakulás a 2-izocianáto-3,3-dimetil-6- (N-karbo-tercier-butilo\i-amino)-4-t:a-l-azabiciklo 13,2,0J heptan-7-on-ná (6-ammo-penicillársa- konfiguráció) 50 teljes. A meleg be ri7n'.>U áthoz 0,2 ml 2,2,2-iriklóretanolt adunk: a.B./ ióelegv ivábbi 90 percig 70*-on keverjük és utána csók* .«'.er it; ..asoi .,-. aroljuk. Ilymódon kristályos termék foif-áiá^üti a 2-<N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3,3- 56 dimetil-6-(N-karl .> , rcier-butilo\i-amino)-4-tia-l-azabiciklo 13,2,01 heptan-7-on-i kapjuk,)a 6-amíno-cefalosporánsav konfigurációjával) amely éter és pentán elegyébó'l történő átkristályosítás után 165 167°-on olvad; infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 3.04 M, 60 5,63 ß, 5,81 M, 5,84 M, 6,69 ß, 7,34 ß, 8,65 ß, 9,16 M és 9,59 w-nál vannak. A találmány szerint kapható vegyületek például a következőképpen alkalmazhatók kiinduló anyagokként: 10. példa 3 g kristályos 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3,3-dimetil-6-(N-feniloxi-acetilamino) -4-tia-l-azabiciklo (3,2,0J 70 heptan-7-on-t feloldunk 65 ml 90% vizes ecetsav és 30 ml dimetilformamid elegyében és 20 perc alatt jéggel való hűtés közben 32,6 g cinkport adunk hozzá, majd 20 percen át keverjük. A cinkfelesleget leszűrjük és a szűrési maradékot benzollal mossuk; a szűrletet 450 ml benzollal hígítjuk, 75 telített, vizes nátriumklorid oldattal és vizzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kolonnában 45 g savval mosott szilikagélen tisztítjuk. 100 ml benzollal és benzol és ecetsavetilészter 9:1 arányú elegyének 400 ml-ével eluálunk és apolaros termékeket kapunk. A kiinduló anyagot benzol és ecetsavetilészter 4:1 arányú elegyének 100 ml-ével kimossuk és további 500 ml benzol ecetsavetilészter 4:1 arányú eleggyel, és 200 ml benzol -ecetsavetilészter 2:1 arányú eleggyel mosva a 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-feniloxiacetil-amino) -4-tia-l-azabiciklo 13,2,0) hepta-7-on-t (6-amino-penicillánsav konfiguráció) kapjuk, amely spontán kristályosodik, mint hidrát és vizzel telített éterrel való trituráció után 62 65°-on olvad. Amennyiben kromatografált, de nem kristályos kiinduló anyagot használunk és ezt hígított ecetsavban dimetilformamid hozzáadása nélkül redukáljuk, a tiszta termékei kapjuk, amely 62 70°-on olvad; vékonyrétegkromatogramm (szilikagél): Rf - 0,35 benzol és ecetsavetilészter 1:1 arányú elegyében ; infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): lellemző sáyok 2,93 M, 3,09 M. 5,65 M, 5,96 M. 6,29 M.6,65M, 6,75 M, 8,57 M. 9,27 M. 10,00 M és 11,95 M-nál vannak. / /. példa 2,49 g 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3.3-dimetiJ-6 -(N-fenílacetil-amino) -4-tia-l- azabiciklo 13,2,0J heptan-7-on-t feloldunk 50 ml dimetilformamid, 25 ml ecetsav és 5 ml víz elegyében szobahó'mérsékleten. utána 0°-ra lehűtjük az oldatot keverék közben 10 perc alatt adagonként hozzáadunk összesen 25 g cinkport. Az elegyet 20 percen át 0 °-on keverjük, azután 500 ml telitett vizes nátriumklorid oldatba szűrjük és a szűrési maradékot 25 ml ecetsavval kimossuk. A szurletet 300 300 ml benzollal háromszor extraháljuk; a szerves kivonatot vizzel, hígított vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vizzel mossuk, betöményítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 45 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. 100 100 ml-es frakciókat veszünk le, mimeílett 3Ü0 ml 9:1 , 500 ml 4:1 , 600 ml 2:1 és 200 ml 1:1 arányú elegyével, végül 100 ml ecetsavetilészterrel kimossuk. A 8 és 9 frakciók kristályos kiindulóanyagot, míg a 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-fenilacetil -amino) -4-tia-l-azabiciklo |3,2,0| heptan- 7-on-t (6-amino penicillánsav konfiguráció) a 11 15 frakciókból kapjuk színtelen olaj alakjában; infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban); jellemző sávok 2,90 M, 3,05 M. 5,64 M. 5,99 ß, 6,70 ß és 9,28 M-nál vannak. 12. példa 0,5 g 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3,3-dimetil-6-iN-karbo-tercier-butiloxi-amino) -4-tia-l-azabiciklo 13,2,0 j lieptan-7-on-t (6-amino-penicillánsav konfigráció) 5 ml tercier butanolban oldunk, majd 4 ml ecetsavval és 1 ml vizzel hígítjuk. Jeges lurdoben történő lehűtés után, keverés közben. 15 perc alatt 5 e cinkport adunk az oldathoz kis adagokban. A reakciókeveréket további 30 percig keverjük U"-on es utána 70 ml telített, vizes nátriumklorid oldathoz szűrjük. A maradékot metilénkloriddal utánamossuk és a szürlet vizes fázisát ugyanazzal az oldószerrrel extraháljuk. A szerves kivonatokat telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyersterméket kromatoerafálás útján 10 g-sawal mosottszilikagélen tisztítjuk, mimeílett először benzol és eeetsavetileszter 9:1 aranyu elegyévo mossuk és utána azonos oldószereleggyel és benzol és ecetsavetilészter 4:1 arányú elegyével a 2-hidroxi-3,3-dimetil-6-(N-karbotercier-butiloxiamino) -4-tia-l-azabiciklo 13,2,01 heptan-7-on-t (6-aminopenicillánsav konfiguráció) színtelen olaj formájában eluáljuk, Ezt éter és pentán elegyébó'l kikristályosítjuk, o.p. 106-110° Í100°-tól összesül): (a)}° = +115" '1° (C = 0.858 kloroformban), vékonyrétegkromatograinramm (szilikagél):Rf*0,53 benzol es ecetsavetilészter 1:1 aranyu elec> e-
