161607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbinolalkilmerkaptovegyületek előállítására

13 161607 14 5. példa 0,056 g 2a- (2-hidroximetil-2-propilmerkapto) -3a-(N-feniloxiacetil-amino) -azetidin- 4-on 1 ml tetrahidrofuranban képezett oldatát 2 ml Mórhangyasavetilészter tetrahidro- 5 furánnal 10 ml térfogatra hígított oldatának 0,2 ml-ével és 0,1 ml piridinnel kezeljük szobahőmérsékleten keverés közben. Azonnal gumiszerű csapadék képződik, amely a reakció folyamán megszilárdul. Ezt 2 óra múlva metilénkloriddal felhígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 10 lepároljuk. Ilymódon a (XIV) képletű 2o-(2-etoxi-karboniloximetil-2-propilmerkapto) -3a- (N-feniloxiacetil-amino) -azetidin-4-on-t kapjuk, amely metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 103 105 °-on olvad; (termelés: 0,031 g) (tt)Jj" = * 11° * 1° (C = 1,133 kloroformban): IS infravörös abszorpciós színképe (nietilénkloridban): jellem/ő >ávok 3,05 M, 5,63M, 5,75 M. 5,94 M, 6,27 M 6,60 M, 6,72 M, 8,14 M, és 9,88 M-nál vannak. 6. példa 0,4 g 2o- (2-hidroximetil-2-propilmerkapto) -3a-(N-feniloxiacetil-amino) -azetidin- 4-on-t és 0,52 g 2,2,2-triklóetoxi-karbonilkloridot feloldunk 6 ml száraz tetrahidrofurán- 25 ban és 0*-on lassan hozzáadunk 0,6 ml 4 ml száraz tetrahidroturánban oldott,piridint. A hozzáadás befejezése után 3 órán át keverjük a reakcióelegyet, utána pedig 100 ml metilénkloriddal hígítjuk; a szerves oldatot vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 40 g savval 30 mosott szilikagélen kromatografáljuk. Benzollal, valamint benzol es ecetsavetilészter 9:1 és 4:1 arányú elegyevel a melléktermékeket, főként a bisz-2,2,2-triklóretilkarbonátot kimossuk. A (XV) képletű 2a -| 2-(2,2,2- triklóretoxi-karboniloMinetil)- 2-propilmerkapto] -3a- (N-fenil- 35 oxiacetil-amino)- azetidin-4-on-t benzol és ecetsavetilészter 1:1 arányú elegyevel aluáljuk, (termelés 0,570 g) majd éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk, Op. 93 95°, (a)^0 = 6° t. 1° (C = 1,17 kloroformban); infravörös abszorpciós színképe (nietilénkloridban): jellemző sávok 3,03 M, 5,63M, *0 5,68 M, 5,92 M, 6,26 ß. 6,69 M, 6,70/u, 7,25 M és 8,08 M-nál vannak. Az előző példákban alkalmazott kiinduló anyagokat például a következőképpen állíthatjuk elő: 7. példa 2,625 g 30 ml tetrahidrofuranban oldott penicillin-V-hez keverés és 10°-ra való hűtés közben hozzáadunk 2 ml 50 trietilamin tetrahidrofuránnal 10 ml térfogatra hígított oldatából 5,31 ml-t, majd lassan 10°-on 2 ml klórhangyasavészter tetrahidrofuránnal képezett 10 ml-es oldatából 3.6 ml-ével kezeljük és utána 90 percen keresztül 10 -5 '-o> hőmérsékleten keverjük. " A reakciókeveréket 0,51 g nátriumazidnak 5,1 ml vízben való oldatával kezeljük, miközben 30 percen át 0-5°-on keverjük és 150 ml jeges vizzel felhígítjuk. Utána háromszor extraháljuk metilénkloriddal, a szerves kivonatot vizzel mossuk, szárítjuk, és 25°-on csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilymódon az áínorf penicillin-V-azidot kapjuk halványsárga olaj alakjában; infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 3,04 M, 4,70 M, 5,6 ÍM, 5,82 M, 5,93 M, 6,26 M, 6,71 M, 8,50 M és 9,40 M-nál vannak. 65 2,468 g 30 ml benzolban oldott penicillin-V-azidot 3ÍÍ percen keresztül 70°-on melegítünk. A tiszta 2-izocianato-3,3-dimetil-6- (N-feniloxiaceti]-amino)-4-tia-l-azabiciklo (3,2,0) heptan-7-on-t (6-amino-penicillánsav konfiguráció) az oldat csökkentett nyomáson történő bepárolása útján kapjuk; 70 infravörös abszorpciós színképe (nietilénkloridban): jellemző sávok 3,03 M, 4,46 M, 5,59 M, 5,93 M, 6,24 M, 6,70ju, 7,53 M. 8,28 M, 8,53 M, 9,24 M, és 9,40 M-nál vannak. A 2- i7odanáto-3.3-dimetil-6- (N-feniloxiacetil-amino) -4-tia-1-azabiciklo |3,2,0] heptan-7-on fenti oldatához hozzá- 'S ' adunk 3,4 ml-t 2 ml 2,2,2-triklóretanol benzollal alkotott 10 ml-es oldatából és a reakciókeveréket 95 percen át 70 °-on tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 40 ml savval mosott szilikagélen (Kolonna) tisztítjuk. Utána 300 ml benzollal és 300 ml benzol es ecetsavetilészter 19:1 arányú elegyevel a melléktermékeket kimossuk és a tiszta 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3,3 -cimetil -6-(N-feniloxiacetil-amino) -4- tia-1-azabiciklo |3,2,0| heptan-7-on-t (6-amino-penicillánsav konfiguráció) 960 ml benzol és ecetsavetilészter 9:1 arányú elegyevel eluáljuk. A termék éter és pentán elegyéből való átkristályosítás után 169-171°-on (bomlás közben) olvad; (a)|>° = • 83 -° (C = 1,015 kloroformban); vékonyrétegkromatogramm (szilikagél): Rf = 0,5 benzol és ecetsavetilészter 1:1 arányú elegyében, infravörös abszorpciós színképe (nietilénkloridban): jellemző sávok 3,05 M, 5,62 ß, 5,77 ß, 5,93 M, 6,27 M, 6,62 M, 6,70 M, 8,30 M, 9,23 M, és 9,50 M-nál vannak. • 8. példa 15 ml szulfonsav tipusu ioncserélőt (H -fázis) 5 ml 100 ml vízben oldott trietialaminnal történő kezelés útján a trietilammónium-só-fázisuvá alakítjuk, a kolonnát 300 ml vizzel semlegesre mossuk és 2 g 10 ml vízben oldott peniccilin-G nátriumsóját folyatjuk rajta keresztül, és utána vizzel eluáljuk. Ebből 45 ml-t kiveszünk és az oldatot 0,01 Hgmm nyomáson liofilizáljuk. Az így kapott nyers penicillin-G-trietilammóniumsót metilékloridban feloldjuk, az oldatot nátriumszulfát felett megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapható penicillin-G-trietilammóniumsót 40 ml metilénklorid és 40 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk, az oldatot -10°-ra hűtjük és lassan keverés közben hozzáadunk 2,9 ml-t 2 ml klórhangyasavetilészternek tetrahidrofuránnal képezett 10 ml-es oldatából. 90 percen át -5 -• 0°-on keverjük, majd 4 ml vízben oldott 0,395 g nátriumazidot adunk hozzá és az elegyet 30 percig keverjük -5 -0"-on. A reakcióelegyet ezután 100 ml jeges vizzel hígítjuk és háromszor extraháljuk 75-75 ml metilénkloriddal; a szerves kivonatokat vizzel mossuk, szárítjuk és szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilymódon az amorf penicillin-G-azidot kapjuk; infravörös abszorpciós színképe ímetilénkloridban): jellemző sávok 3,05 ß, 4,71 ju, 5,62 M, 5,80M, 5,94 M, 6,69 ß és 8,50 /u-nál vannak. 1,72 g 30 ml benzolban oldott penicillin-G-azidhoz 1,5 ml 2,2,2-triklóretanolt adunk és 25 órán át 70°-on keverjük. Az első 15 perc alatt folytonos nitrogénfejlődést tapasztalunk és náhány óra múlva a termék kiválik az oldatból. Keverés közben 60 ml hexánnal hígítjuk , lehűtjük és 15 perc múlva leszűrjük. A szűrési maradékot benzol és hexán 2:1 arányú elegyevel és hideg éterrel mossuk. Ilymódon a tiszta 2-(N-karbo- 2.2,2-triklóretoxi-amino)-3,3-dimetil-6- (N-fenilaceti amino)-4- 6ia-l-azabiciklo 13,2,01 heptan-7-on-t (6-aminopenicillánsav konfiguráció) kapjuk, amely 223-223,5°-on olvad; (a)^0 - * 172° (C

= 1,018 etanolban); infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 3,04 M, 5,6ÍM, 5,77 M, 6,57 M, 6,70 M, 8,30 M 9,17 M, 9,62 M, és 11,85M-nál vannak. A terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 0,03 g penicillin-G-azidot feloldunk 2 ml benzolban, miközben 20 perc alatt' 70°-on melegítjük az oldatot, majd a reakcióelegyet csökkerltett nyomáson bepároljuk, és ilymódon a 2-izocianáto-3,3-di-: metil-6- (N-fenilacetil-amino>4-tia- 1-azabiciklo 13,2,0) heptan-7-on-t (6-amino-penicillánsav konfiguráció) kapjuk; infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban); jellemző sávok 3,06 M, 4,48 M, 5,62 M, 5,96 M, és 6,70 M- Ezt azután a 7. -példában megadott módon 2.2,2-triklóretanollal a kivánt 2-(N-karbo-2,2,2-triklóretoxi-amino)-3,3,-dimetil-6- (N-fenilacetil-amino)-4-tia- 1-azabiciklo |3,2,0| haptan-7-on-á- (6-ami-i no- penicillánsav konfiguráció) átalakítjuk. 9. példa 0,5 g nyers 6-amino-penicillánsav 4 ml (foszforpendoxid felett frissen desztillált) kloroformmal alkotott szusz-7