161606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminocefalosporánsav-származékok előállítására
3 161606 4 Az új vegyületeket úgy kapjuk, hogy a) (V) képletű vegyületet, melyben Z halogénacetil-csoport, pl. fluor-, klór-, jód- vagy mindenekeló'tt brómacetil-csoport és R, a fent megadott jelentésű. R,-Síi képletű mérkapto-vegyülettel reagáltatunk, melyben R, a fent megadott jelentésű; vagy b) (V) képletű vegyületet, melyben Z hidrogén, R, -S-CH, -CO-csoporttal acilezünk, és ha szükséges, a kapott, R2-ként szabad vagy karbonsavval észterezett hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületeket egymásba átalakítjuk, és ha szükséges, a kapott vegyületekben, melyekben R, karbonsavval észterezett olyan hidroxil-csoport, melyben az oxigénatomot kénatom helyettesítheti, ezt a csoportot önmagában ismert módon olyan, adott esetben N-szubsztituált karbamoiloxi-csoporttal, melyben az oxigénatomot kénatom helyettesítheti, vagy negyedrendű aminocsoporttal cseréljük ki, és adott esetben, ha szükséges, a kapott vegyületeket fém-, mint pl. alkálifém- vagy alkáliföldfémsóikká, vagy ammóniával, vagy szerves bázisokkal alkotott sóikká alakítjuk át, vagy a kapott sókból szabad karbonsavakat, vagy adott esetben belső sókat állítunk elő. Z-csoportként halogénacetil-csoportot tartalmazó (V) képletű vegyületnek merkapto-vegyülettel történő reakcióját, előnyösen a vegyület vonatkozásában inert oldószerben, pl. metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben és egy halogénhidrogénsavkötőszer pl. egy gyenge szervetlen bázis, mint pl. valamilyen alkáli karbonát-, bikarbonát- vagy acetát, vagy egy harmadrendű amin. előnyösen etildiizopropilamin (Hunig bázis) jelenlétében hajtjuk végre. A reakció szobahőmérsékleten néhány óra alatt végbemegy, végrehajtható azonban, ha szükséges, alacsonyabb vagy kissé magasabb hőmérsékleten is. A Z csoport helyén hidrogént tartalmazó (V) képletű vegyület acilezése az aminosavak acilezésére ismert módszerekkel, pl. egy savhalogenid, főleg savklorid vagy savazid, továbbá savanhidrid, főleg vegyes savanhidrid, pl. egyszeresen észterezett szénsavból, pivalinsavból vagy triklórecetsavból képzettt vegyes savanhidrid, vagy magának a szabad savnak •segítségével, kondenzálószer, mint pl. valamilyen karbodiimid, így pl. diciklohexilkarbodiimid jelenlétében hajtható végre. Az (V) képletű vegyület acilezését úgy is végrehajthatjuk, hogy a Z csoport helyén hidrogént tartalmazó (V) képletű vegyületet mindenekeló'tt szililezzük, vagy sztannilezzük, a szililezett, ill. sztannilált terméket a savval vagy egy R, -S-CH5-CO-csoportot tartalmazó reakcióképes savszármazékkal acilezzük, és adott esetben a megfelelő szili] vagy sztannil-csoportokat alkohollal vagy vízzel lehasítjuk (lásd pl. az 1 073 530 sz. brit szabadalmi leírást és a 67,17107 számú holland szabadalmi bejelentést). Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a kívánt, különösen hatékony végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagként alkalmazott cefalosporin-származékok ismertek, és önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók. A találmány körébe tartoznak az eljárásnak azok a megvalósítási változatai is, melyek során egy, az eljárás valamelyik szakasza során közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárást valamelyik műveletnél félbeszakítjuk, vagy melynek során a kiindulási anyag a reakciókörülmények során keletkezik, vagy pedig a reakciókomponensek adott esetben sóik formájában vannak jelen. Az új vegyületek felhasználhatók gyógyászati szerekként, pl. gyógyszerkészítmény alakjában. Ezek a vegyületek enterális, topikális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászati célra alkalmazható szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal keverve tartalmazzák. A keverékek készítésére olyan anyagok jönnek számításba, melyek nem reagálnak az új vegyületekkel, mint pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum. növényi olajok, benzilalkoholok, gumi. propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszer hordozóanyagok. A gyógyászati készítményeket előállíthatjuk tabletta, drazsé, kenőcs, krém. kapszula alakban, vagy folyékony formában oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként. Adott esetben a készítmények sterilizáltak és/vagy segédanyagokat tartalmaznak, mint pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószert. 5 oldást elősegítő anyagot, az ozmózis nyomás megváltoztatását szolgáló sókat, vagy puffert. Tartalmazhatnak más, gyógyászatilag értékes anyagokat is. A készítményeket a szokásos módszerekkel kapjuk. A találmányt a következő példák kapcsán ismertetjük. A 10 hőmérsékleti értékeket C*-okban adjuk meg. A 7- aminocefalosporánsavat a továbbiakban 7-ACA rövidítéssel jelöljük. A szilikagél- lemezen végzett vékonyréteg-kromatográfia során a következő rendszereket alkalmazzuk: 15 52 sz. rendszer: n-butanol-jégecet-víz (75:7,5:21) •. 101 A. rendszer: n-butanol-piridin-jégecet-víz (42:24:4:30) 3,93 g (10 mmól) brómacetil-7-ACA-t 20 ml metilénkloridban oldunk 3,45 ml (20 mmól) N-etil-diizopropilamin hozzáadása közben. Ehhez 1,37 g (12 mmól) 2-merkapto-lmetilimidazol 20 ml metilénkloridos oldatát adjuk. 10 ml *" metilérikloriddal utánamossuk. 7 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradék olajat 10 ml metanollal és 1,65 ml jégecettel elegyítjük, amikoris az rövid idő múlva csaknem teljesen kikristályosodik. Ezt leszívatjuk, metanollal átmossuk, 30 szárítjuk, és így gyakorlatilag tiszta 7-(l-N-metil-imidazolil -<2)-merkapto-acetilaniino)- eefalosporánsavat kapunk. O.p.: 177-179 *C (bomlás közben) evakuált kapillárisban. Az anyagot a következőképpen alakítjuk át a kristályos nátriumsóvá: 2,9 g anyagot 60 ml metanollal feliszapolunk és *» hozzáadunk 3,75 ml 3-m metanolos nátrium-a-etilhexanoátot. Keverve, majd rövid ideig 30*-os vízfürdőn melegítve átmenetileg tiszta oldat keletkezik, majd bekövetkezik a nátriumsó kristályosodása. Az elegyet vákuumban kb. 15 ml térfogatra pároljuk be. egy órán át -20*on állni hagyjuk. 40 leszivatjuk, tetrahidrofurán-metanol (1:1) eleggyel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A nátriumsó vízben jól oldódik, és a következő forgatóképességet mutatja: |a|2° = »107* t 1° (c = 1. H,0). a? l'V-spektrum (vízben) 7. = 256 inm-nál maximumot mutat; (c = 12 800). O.p.: 150 154* (bomlás 46 közben). Rl52 = 0,04; RljojA = 0,35. 2. példa 50 3,93 g (10 mmól) brómacetil-7ACA-t 3,45 ml (20 mmól) N,N-diizopropiletilamin hozzáadása közben 15 ml metilénkloridban oldunk. Ehhez olyan oldatot adunk, amelyet úgy készítünk, hogy 1,23 g (12 mmól) 2-merkaptoimidazolint 20 ml dimetilformamidban oldunk, majd ezt követően 10 ml 55 metilénkloriddal hígítjuk. 5 ml metilénkloriddal utánamossuk. 6 óra múlva a metilénkloridot víz sugárszivattyús vákuumban eltávolítjuk, majd a dimetilformamidot kb. 0,3 Hgmm-es vákuumban, 30*-on lehetőleg teljesen le-60 desztilláljuk. Így kb. 10,7 g sűrű olaj keletkezik. 100 ml tetrahidrofuránt hozzáadva, csapadékot kapunk, melyet intenzíven átdörzsölünk. Ezt leszűrjük és a maradékot további 50 ml tetrahidrofuránnal eldörzsöljük, leszivatjuk és kevés tetrahidrofuránnal, majd hexánnal mossuk. Vákuum-66 ban szárítva 6,75 g sárgás port kapunk. Ennek a nyersterméknek 4,5 g-ját 13,5 ml dimetilformamidban oldjuk és 13,5 ml metanollal hígítjuk. Az oldatot egy spatulahegynyi „Norit"-tal (aktívszén) szobahőmérsékleten 5 percig rázzuk, majd „Hyflo Supercel" rétegen 70 (diatomaföld) szűrjük, és a szűrőt 6 ml dimetilformamid-metanol (1 : 1) eleggyel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és 165 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, amikoris világossárga csapadék keletkezik. Egy órán át -20*-on állni hagyjuk. Leszivatjuk és a maradékot igen jól 76 átmossuk sorrendben metanol-tetrahidrofurán (1 :4,5) 2
