161598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[-4-(6-fluorfenoxi)-fenil]-propionsav és származékai előállítására

161598 6 C*-ra. Ezután hozzáadunk 2,76 g 2-(4-jódfenil)-propionsavat és 0,1 g rézport, majd az olvadékot 1 óra hosszat 160-170 C°-on melegítjük. A lehűlt terméket megoszlatjuk 50 ml metilénklorid és 50 ml 2,5 n nátriumhidroxid- oldat között. A vizes réteget sósavval megsavanyítjuk, a keletkezett 5 gyantás anyagot éterrel extraháljuk és az éteres kivonatot telitett káliumkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatot sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot vékonyréteges kromatografálással tisztítjuk 5% ecetsavat tartalmazó petrolétert (fp. \Q 62-68 C°) használva oldószerként, és etilacetátot eluálószerként A terméket petroléterből (fp. 62-68 C) átkristályosítva 2-[4-(2-fluorfenoxi)-fenil]-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 106-108 C. Kitermelés: 0,38 g (13,8%). 15 2. példa 2,32 g 2-I4-(2-fluorfenoxi)-fenil]-propion«avat 16 m! 0,5 ml tömény kénsavat tartalmazó etanoüal visszafolyatás 20 közben 5 óra hosszat forralunk, majd az alkoholt eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot bepárolva 2-(4-(2-fluorfenoxi)-fenilJ -propionsav-etilésztert kapunk. Forráspontja 2,5 torr nyomáson 176-177 C. Kitermelés: 1,2 g (54%). 26 3. példa 1,3 g 2-[4-(2-fluorfenoxi>fenil]-piopionsav-etilészter- 30 nek 5 ml vízmentes éterrel készült oldatát hozzácsepegtetjük 200 mg litiumaluminiumhidridnek 5 ml vízmentes éterrel készült oldatához. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk, a fölös hidridet híg kénsawal elbontjuk, és az éteres réteget bepárolva 2-(4-(2-fluor- 35 fenoxi) - feníl] -propanolt kapunk. Forráspontja 2,5 torr nyomáson 178-180 C°. Kitermelés: 0,45 g (44%). 4. példa 40 1,96 g 2- |4- (2-fluorfenoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert 12 ml 2,5 n nátriumhidroxid oldat és 6 ml 95%-os etanol elegyével 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralva hidrolizálunk. Ezután lehűtjük, és sósavval megsavanyítjuk. A 45 kivált csapadékot éterben oldjuk, vízzel mossuk, és az oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter eltávolítása után a maradékot petroléterből átkristályosítva 1,53 g 2- [4-(2-fluorfenoxi)- fenil]- propionsavat kapunk. Hozam 87%. Olvadáspontja: 103-105 C°. 60 5. példa 1,1 g 2-|4~(2-fluorfenoxiMenUh>ropionamidnak 7 ml 56 vízzel készült oldatát visszafolyatás közben 1 ml 0,25 n nátriumhidroxid-oldattal forraljuk. 24 órai forralás és keverés után az oldatot lehűtjük, megsavanyitjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, 2,5%-os vizes káliumkarbonát-oldattal extraháljuk, a kivonatot megsava- 60 nyitjuk, éteriéi extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az étert eltávolítjuk, a terméket petroléterben (fp. 62-68 C°) oldjuk, és az oldatot vákuumban bepárolva 1,04 g 2-[4-(2-fluorfenoxi)- fenil] -r propionsavat kapunk. Hozam 88%. Olvadáspontja 103-105 66 C*. 6. példa 1,5 g 2-|4- (2-fluorfenoxi)- fenil]-propionitrilt 10 ml vízben 70 oldunk és keverés és visszafolyatás közben 24 óra hosszat 1,5 ml 2,5 n nátriumhidroxiddal forraljuk. A lehűlt reakciókeveréket megsavanyítjuk, és 2,5%-os káliumkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, és a . kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter 76 eltávolítása után a maradékot petroléterből (fp. 62-68 C) átkristályosítva 0,6 g 2-[4-(2-fluorfenoxi)-fenfll-piopionsavat kapunk. Hozam 38%. Olvadáspontia 103-105 C°. 7. példa 4,82 g 2-[4-(2-fluorfenoxi)-fenil]-2-metil-malonsav-etilésztert 28 ml 5 n nátriumhidroxid- oldat és 14 ml 95%-os etanol elegyével visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után 5 n sósavval megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az étert eltávolítjuk, és a maradékot 200 C°-on 20 percig melegítve dekarboxjlezzük. A terméket lehűlése után 5 ml benzolból és 10 ml petroléterből (fp. 62-68 C) átkristályosítiuk, és így 2,42 g csaknem színtelen 2-[-4-( 2- fluorfenoxi) - fenil]propionsavat kapunk. Hozam 70%. Olvadáspontja 98-100 C. 8. példa 7,3 g ezüstnitrátot 8,6 ml desztillált vízben oldunk, és hozzácsepegtetjük 3,26 ml 13,2 n káliumhidroxid-oldat és 7,5 ml desztillált víz elegyét. A reakciókeverék 30 C-ra melegszik. A keverékhez 9,8 ml 95%-os etanolt és 5 g 2-l4-(2-fluorfenoxi)- fenilJ-propionaldehidnek 9,8 ml 95%-os etanoüal készült oldatát csepegtetjük majd hozzáadunk 8 ml 95%-os etanolt. A reakciókeverék 40 C-ra melegszik. Ezután 15 percig keverjük, majd lassan, 1 óra alatt hozzáadjuk 1,95 ml 13,2 n káliumhidroxid-oldat és 2 ml víz elegyét, miközben a hőmérsékletet 43-45 C-on tartjuk. A keveréket 40 C-on 3 percig keverjük, celit szűrőbetéten át leszűrjük, és a szűrőt vízzel mossuk. A szűrletből az etanolt eltávolítjuk, és a maradékhoz 4 ml sósavat adunk. A terméket metílénkloriddal extraháljuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist káliumkarbon-oldattal extraháljuk, megsavanyítjuk, és metílénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után a maradékot 5 ml benzolból és 10 ml petroléterből (fp. 62-68 C) átkristályosítjuk, és így 3,1 g 2-|4-(2-fluorfenoxi)-fenil] -propionsavat kapunk. Hozam 58%. Olvadáspontia 104-106C. 9. példa 620 mg 2-[4-(2-fluorfenoxiKenil]-akrüsavat 100 mg 10%-os palládiumszén jelenlétében etilacetátban hidrogénezünk. A hidrogénezés 2 perc alatt befejeződik. A katalizátort kiszűrjük, és a szurtetet szárazra pároljuk. A halványsárga gyantás maradékot petroléterből (fp. 62-68 C°) átkristályosítjuk. így 570 mg (91%) 2-|4-(2-fluorfenoxi) -fenil]-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 105-107°. 10. példa 0,6 g 2-í l-|4-(2-fluorfenoxi l-fenil]-etil }• -4,4-dimetil-2-oxazolint 3 ml 3 n sósavban szuszpendálunk, és 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kivált olajat éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, majd 2,5%-os vizes káliumkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatot megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter eltávolítása után visszamaradó terméket petroléterből átkristályosítiuk. így 0,32 g 2-[4-(2-fluorfenoxi)-fenil]-propionsavat kapunk. Hozam 65%. Olvadáspontja 105-107 C°. 11. példa 0,2 g 2-|4-(2-fluorfenoxi)-fenil]-propionsavat és 1,5 ml tionilkloridot visszafolyatás közben 1 óra hosszat forralunk. A 3