161598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[-4-(6-fluorfenoxi)-fenil]-propionsav és származékai előállítására
161598 hidrofutánban, dioxánban vagy ecetsavban 0 C° és a rendszer forrási hőmérséklete között végezhetjük. A kiindulási anyag ismert módon állítható elő például a következő reakcióséma szerint: CHä CH3 6 I ' Ro-CO-CH, — >Ro-C-CN—> Ro-C-COOH—^> OH OH 10 CH, T Ro-C-COOH e) IS Ullmann-féle reakciót végzünk egy (II) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával - ezekben a képletekben A és B közül az egyik hidroxilcsoport, a másik halogénatom -. Előnyösen A hidroxilcsoport és B halogénatom. Ezt a reakciót a hidroxi- 20 vegyület fémszármazékának, például alkálifém, előnyösen káliumszármazékának a halogénezett vegyülettel, előnyösen a jód-vagy brómszármazékkal 100-350 C°-on fémkatalizátor, előnyösen rézpor vagy rézbronz jelenlétében való melegítésével hajtjuk végre. 25 0 Egy (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben alku előnyösen metilcsoport - hidrolizálunk például az a) módszernél leírt módon. A kiindulási anyag Meyers és Temple [f. Am. Chem. Soc. 30 92, 6644 (1970)] eljárása szerint készíthető. észterek A savat szokásos módon észterezzük. Például a következő reakciósémák szerint: CH, Ro-CH-COOH • R4 OH vagy CH3 I CH3 I R0-CH-COOR 4 R0 -CH-COHal • R„OH 40 46 Észterek előállíthatók még a d) e) és f) módszerek szerint is. Amid _Egy R0 -CHCOHal képletű savhalogenidet ammóniával I CH3 reagáltatunk. Az amid előállítható a d) módszenei analóg módon, a megfelelő amidből kiindulva. Sók A savat bázisokkal reagáltatjuk, vagy R0 CH-Z általános i 60 CH3 képletű vegyületet - ebben a képletben Z a fenti jelentésű - alkalikusan hidrolizálunk. 66 Alkohol A savat vagy előnyösen észtereit, főként alkilésztereit redukáljuk. Ezt például Utiumalumíniumhidriddel végezhetjük alkalmas oldószerben, például éterben, a terméket meg, savanyítva. Az alkohol előállítható az e) módszerrel is. ;Q Az (I) általános képletű vegyületeknek gyulladásgáltó hatásuk van, és felhasználhatók gyulladásos állapotok kezelésére. Ezenkívül fájdalomcsillapitó és lázcsökkentő hatásuk is van, és fájdalom és láz ellen alkalmazhatók. A kezelésre a -76 találmány szerint készült vegyületek egyenként vagy kombinálva használhatók. A találmány szerint készült vegyületek hatását állatkísérletekkel állapítottuk meg olyan ismert farmakológiai próbákkal, amelyek alkalmasak az acetilszalicilsav terápiás tulajdonságaival, nevezetesen gyulladás elleni, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásával rendelkező vegyületek jellemzésére. Előnyös az a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Y - COOH képletű csoportot jelent Feltételezhető, hogy ha a sav helyett annak sóit észtereit, amidját vagy a megfelelő alkoholt alkalmazzuk, az a testben átalakul a savvá. Minthogy az (I) általános képletű vegyületekben egy aszimetrikus szénatom van, a termékek általában racém elegyek. Ezek a racemátok bármely ismert módon rezolválhatók és az optikailag aktiv sztereoizomerek szétválasztása is tárgya a találmánynak. A találmány szerint készült vegyületek a szokásos módon alkalmazhatók, akárcsak az acetilszalicilsav vagy más gyulladás elleni, fájdalomcsillapitó és lázcsillapító szerek, például perorálisan, helyileg, rektálisan vagy parenterálisan, előnyösen perorálisan. Az optimális adag változik az alkalmazás módja szerint, de általában napi 0,014-14,0 mg/kg testsúly, előnyösen 0,35-7,0 mg/kg testsúly. Az egyes adagok 1 és 1000 mg között változhatnak, a perorális adag napi 25-500 mg, esetleg több részre osztva. A gyakorlatban a találmány szerint készült vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk, a gyógyszerészeiben használt módon perorális, helyi, rektális vagy parenterális alkalmazásra kikészítve. Ezek a készítmények előnyösen 0,1-90 s% találmány szerint készült vegyületet tartalmaznak. Klőnyösek a perorális alkalmazásra szánt készítmények, például tabletták, kapszulák, porok, pezsgőporok, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók. Ezek készítésére a szokásos segédanyagokat használjuk. így például tabletták készítésére adalékként szétesést elősegítő szerek, például kukoricakeményítő, és csúsztatószerek, például magnéziumsztearát, használhatók. Kapszulák előállítására zselatinkapszulák alkalmassak, megtöltve a hatóanyaggal magában vagy hígítóval keverve. A folyékony készítmények vízzel és cukorral készülhetnek szirupok esetében, vízzel, diszpergáló és szuszpendáló szerekkel, például nátriumkarboximetilcellulózzal vizes szuszpenziók számára, és nemtoxikus olajjal, például növényi olajjal és egy szuszpendálószerrel olajos szuszpenziók esetében. Rektális alkalmazásra végbélkúpok készülhetnek kakaóvaj vagy polietilénglikol alapon. Helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek és folyékony készítmények alkalmasak. A kenőcsök és krémek vízzel elegyedők vagy vízzel nem elegy ithetők lehetnek, és emuigálható viaszokkal és olajokkal vagy vízzel elegyedő polietilénglikolokkal készíthetők. A folyékony készítmények kevés szénatomos alifás alkohol oldatai lehetnek, adott esetben kevés vizzel. Parenterális alkalmazásra szánt készítmények steril vizes vagy olajos szuszpenziók vagy steril propilénglikolos oldatok lehetnek. Bizonyos esetekben előnyös lehet a találmány szerint készült vegyületeket rendkívül apró részecskék alakjában alkalmazni, például mikronizált alakban. A találmány szerint készült termékek természetesen kombinálhatók más gyulladásgátló, fájdalomcsillapító vagy lázcsillapító szerekkel és más hatóanyagokkal is, mint az szokásos más ismert gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatóanyagok, például acetilszalicilsav esetében. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. 1. példa 2,35 g 2-fluorfenolt megolvasztunk 1,7 g káliumhidroxiddal és néhány csepp vízzel megnedvesítve felmelegítünk 180 2
