161597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(4-fenoxi-fenil)- és 2-(4-anilino-fenil)-propionsavak és származékaik előállítására
3 161597 4 A kiindulási anyagok az 1 160 725 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő. d) Valamely Ru C COOH I CH2 5 általános képletű vegyületet hidrogénezünk. A hidrogénezést például palládium, palládiumoxid vagy platinakatalizátor jelenlétében iners oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidro- JQ furánban, dioxánban vagy ecetsavban 0 C° és a rendszer forrási hőmérséklete között végezhetjük. A kiindulási anyagok ismert módon állíthatók elő például a következő reakcióséma szerint: CH, I -CO-CH,—• R0 - C - CN I OH CH, a., R0 - C - COOH I OH 15 20 —*R0 C COOH e) Ullman-féle reakciót végzünk egy (11) általános képletű vegyületnek III általános képletű vegyülettel való reagáltatásával ezekben a képletekben A és B közül az. egyik 26 hidroxilcsoport, a másik halogénatom -. Előnyösen A hidroxilcsoport és B halogénatom. Ezt a reakciót a hidroxivegyület fémszármazékának, például alkálifém, előnyösen káliumszármazékának a halogénezett vegyület, előnyösen a jód- vagy brómszármazék • 00 350 C°-on fémkatalizátor, 30 előnyösen rézpor vagy rézbronz jelenlétében való melegítésével hajtjuk végre. f) Valamely X általános képletű vegyületet hidrolizálunk. Ebben a képletben R,, R, és R, a fenti jelentésűek és az 35 alkil rendszerint metilcsoport. A hidrolízis körülményei azonosak az a) módszerrel leírtakkal. A kiindulási anyagok' Meyers és Temple |J. Am. Chem. Soc. 92, 6644(1970)1 eljárás szerint állíthatók elő. Észterek A megfelelő savakat észterezzük ismert módon: Például Ro - CH - COOH * R4 OH CH, 40 46 50 vagy R0 - CH - COHal * R 4 OH I CH, - Ro - CH - COOR, CH, 56 Az észterek előállíthatók a., d., e., f., módszerekkel analóg módon is a sav helyett a megfelelő észterből kiindulva.., valamint a X képletű oxazolinok alkoholizisével. 60 Amidok Egy R0 -CHCOHal képletű savhalogenidet ammóniával I CH3 * reagáltatunk. Az amidok előállíthatók a., d., módszerrel analóg módon is a sav helyett a megfelelő amidből kiindulva. Sók 70 A savakat bázisokkal reagáltatjuk, vagy egy R0 -CH-Z I CH, 76 általános képletű vegyületet - ebben a képletben Z a fenti jelentésű - alkalikusan hidrolizálunk. Alkoholok A savakat vagy előnyösen észtereiket, főként alkilész tereiket redukáljuk. Ezt például utiumaluminiumhidriddei végezhetjük alkalmas oldószerben, például éterben, a terméket megsavanyítva. Észterek nátriummal redukálhatok kevés szénatomos alkanolos közegben. Az I általános képletű vegyületeknek gyulladásgátló hatása van, és felhasználhatók gyulladásos állapotok kezelésére. Ezenkívül fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatásuk is van, és fájdalom és láz ellen alkalmazhatók. A kezelésre a találmány szerint készült vegyületek egyenként vagy kombinálva használhatók. Figyelemre méltó fontos sajátságuk a hosszantartó hatás. Ez lehetővé teszi viszonylag magas vérszint elérését egyetlen adaggal hosszú időre, számos esetben kb. 24 órára, ellentétben rövid ideig ható vegyületekkel, például 2-(4-izobutilfenil)-propionsawal, amelyből csak rövid ideig marad a vérben hatásos mennyiség egyetlen adag beadása után, például 3 6 óráig a 2-(4-izobutilfenil)propionsav esetében. Ily módon a találmány szerint készült vegyületek többnyire naponta csak egyszer vagy kétszer adandók be, viszont a rövid ideig ható vegyületeket naponta legalább háromszor és gyakran négyszer kell beadni. A találmány szerint készült vegyületek hatását állatkísérletekkel állapítottuk meg olyan ismert farmakológiai próbákkal, amelyek alkalmasak az acetilszalicilsav terápiás tulajdonságaival, nevezetesen gyulladás elleni, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásával rendelkező vegyületek jellemzésére; a hosszú hatástartamot vérszintkisérletek eredménye igazolja. Előnyösek azok a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigénatomot jelent. Előnyösek továbbá olyan vegyületek, amelyekben R,, R2 és R 3 közül legalább az egyik fluoratomot képvisel. Ezenkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y-COOH képletű csoportot jelent. Feltételezhető, hogy ha az ezekből a savakból származó sókat, észtereket, amidokat vagy alkoholokat alkalmazzuk a savak helyett, akkor ezek a származékok az állati testben átalakulnak a megfelelő savakká. Minthogy az (I) általános képletű vegyületekben egy aszimmetrikus szénatom van, a termékek általában racém elegyek. Ezek a racemátok bármely ismert módon rezolválhatók, és a szétválasztott optikailag aktív sztereoizomerek • is tárgyai a találmánynak. A találmány szerint készült vegyületek a szokásos módon alkalmazhatók akárcsak az acetilszalicilsav vagy más gyulladás elleni, fájdalomcsillapító és lázcsillapító szerek, például perorálisan helyileg, rektálisan vagy parenterálisan, előnyösen perorálisan. Az optimális adag változik az alkalmazás módja szerint.de általában napi 0.014 14.0 mg/kg testsúly, előnyösen 0,35 7,0 mg/k£ testsúly. Az egyes adagok 1 és 1000 mg között változhatnak, a peroralis adag napi 25 500 mg. esetleg több részre osztva. A gyakorlatban a találmány szerint készült készült vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkal mázhatjuk, agy ógyszerészetben használt módonperorális, helyi rektális vagy parenteral« alkalmazásra kikészítve, l.zek a készítmények előnyösen 0,1-90 s% találmány szerint készült vegyületet tartalmaznak. Előnyösek a perorális alkalmazásra szánt készítmények, például tabletták, kapszulák, porok, pezsgőporok, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók. Ezek készítésére a szokásos segédanyagokat használjuk. így például tabletták készítésére adalékként szétesést elősegítő szerek, például kukoricakeményítő, és csúsztatószerek, például magnéziumsztearát, használhatók. Kapszulák előállítására zselatinkapszulák alkalmasak megtöltve a hatóanyaggal magában vagy hígítóval összekeverve. A folyékony készítmények vizzel és cukorral készülhetnek szirupok esetében, vízzel, diszpergáló és szusz-' pendáló szerekkel, például nátriumkarboximetilcellulózzal vizes szuszpenziók számára, és nem toxikus olajjal, például
