161597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(4-fenoxi-fenil)- és 2-(4-anilino-fenil)-propionsavak és származékaik előállítására

5 161597 6 növényi olajjal és egy szuszpendálószerrel olajos szuszpenziók esetében. Rektális alkalmazásra végbélkúpok készülhetnek kakaóvaj vagy polietilénglikol alapon. Helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek és folyékony készítmények alkalmasak. A kenőcsök és krémek vízzel elegyedők vagy vízzel nem elegyíthetők lehetnek, és emuigálható viaszokkal és olajakkal vagy vízzel elegyedő polietilénglikolokkal készíthetők. A folyékony készítmények kevés szénatomos alifás alkohol oldatai lehetnek, adott esetben kevés vízzel. Parenterális alkalmazásra szánt készítmények steril vizes vagy olajos szuszpenziók vagy steril propilénglikolos oldatok lehetnek. Bizonyos esetekben előnyös lehet a találmány szerint készült vegyületeket rendkívül apró részecskék alakjában ilkalmazni. például míkronizált alakban. A találmány szerint készült termékek természetesen kombinálhatók ma.s gyulludasgátló, fájdalomcsillapító vagy lázcsillapító szerekkel és más hatóanyagokkal is, mint az szokásos más ismert gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatóanyagok, például acetilszalacilsav esetében. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti el járást korlátozás szándéka nélkül. /. példa 19,6 g 2 |4 (4 Huorfenoxi) feni]| 2 metilmalonsav etilésztert 1 óra hosszat 1 14 ml 2,5 n vizes nátrium hidroxidoldat és 57 ml etanol elcgyével visszafolyatás közben forralunk, lehűtés és 5 n sósavval való megsavanyítás után a kivált olajat éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, niogs/aritjuk cs a/ étert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers 2 |4 (4 fluorfenoxil) fenil| 2 metilmaJonsavat 20 percig 220 (°-on melegítve dekarboxilezzük. A terméket több ízben benzol és petroléter (fp. 62 68 C°) elegyébó'l átkristályosítva 2 |4 (4 fluorfenoxil) fenil| propionsavat kapunk. Olvadáspontja 84 86 C°. Kitermelése,1 g 136%. A kiindulási anyag a következőképpen készül: Ullman-reakciót hajtunk végre p-Huorfenollal és p-brómacetofenonnal, és igy 65 67 C°-on olvadó 4' (4 fluorfenoxi) aeetofenont kapunk. Ezt Wilgerodt-reakciónak alávetve morfolinnal és kénnel, majd hidrolízist végezve nyers 4 (4 Huorfenoxi) tenilecetsavhoz jutunk. Ezt észterezve 4 (4 Huorfenoxi) fenilecetsav-etilésztert kapunk. Forráspontja 0,3 torr nyomáson 139 142 C°. Az észtert szokásos módon dietilkarbonáttal és nátriumetoxiddal, majd dimetilszufáttal kezelve a kívánt 2 |4 (4 Huorfenoxi) fenil| 2 -metilmalonsav- etilésztert kapjuk. Forráspontja 0,7 torr nyomáson 174 182 C°. _. példa 2-| 4 (4 KlórfenoxiMénilj 2 metilmalonsav-etilészterből (forráspontja 0,3 torr nyomáson 186-187 C°) az 1. példában leírt módon 2 |4 (4 klórfenoxi) fenil| propionsavat állítunk elő. Olvadáspontja 105 107 C°. Kitermelés: 47??. A kiindulási anyag az 1. példában leírt módon készült. 4'- (4 klórfenoxi) acetofenonból(leírását lásd Chem. Abstr. 72, 14581) 4 (4 klórfenoxi) fenileeetsav-etilészteren át. Az utóbbi forráspontja 0.4 torr nyomáson 167 168 C. .1 példa 3,4 g káliumhidroxidot 1 ml vízzel 180 0° ra melegítünk, cs hozzáadunk 5,2 g 2,4 difhiorfenolt. Ezután az olvadékhoz hozzáadunk 5,5 g 2 (4 jódfenil) -propionsavat és 0,2 g , rézbronzot, és a keveréket 160-170 C°-on 2 óra hosszat keverjük. A lehűléskor megdermedő anyagot kevés híg sósavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk, leszűrjük és a szűrletet híg káliumkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatot éterrel mossuk, és híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált olajat éterrel extraháljuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vékonyréteges kromatografálással tisztítjuk 5% ecetsavat tartalmazó petrol-5 éterrel (fp. 6 2 68 C°) és etilacetáttal elualjuk. Petroleterbol (fp. 80 100 C°i átkristályosítva 2 |4 (2,4 difluorfenoxi) <enil| propionsavat kapunk. Olvadáspontja 105 106 C°. Kitermelés: 1,6 g (30'/). 10 4. példa A következő vegyületek az Ullmann-féle reakcióval készülnek a 3. példában leírttal analóg módon: 2- |4- (2.4- diklórfenoxi)- fenil| -propionsav, op. 77 80 0°, 15 2- |4- (4-klór- 2-Huorfenoxi)- fenil| -propionsav. op. 80 83 2- |4- (-Huorfenoxi)- fenil|-propionsav. op. 84 86 ('" 5. példa 20 2 g 2 (4 jódfeniD-propionsav-metilésztert, 1,17 g acet-p-klóranilidot, 0,62 g káliumkarbonátot és 0,1 g rézport 7,5 óra hosszat 165 C°-on melegítünk. A lehűlt keveréket metilénkloriddal digeráljuk, leszűrjük, és a szűrletet szárazra 25 pároljuk. A maradékot 7 ml etanol és 14ml 2,5 n nátriumhidroxid-oldat elegyével másfél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, az oldatot éterrel iríbssuk, és híg sósavval megsavanyítjuk. Az így kapott olajat éterrel extra-30 háljuk, és a kivonatot szárazra pároljuk. A gyantás maradékot' vékonyréteges kromatografálással tisztítjuk 5% ecetsavat tartalmazó petroléterrel (fp. 62 68 C°). és etilacetáttal elualjuk. Benzol és petroléter (fp. 62 68 C°) elegyébó'l és petroleterbol (fp. 80 100 0°) átkristályosítva 2- |4- (4-35 klóranilino) -fenil |-prop ion savat kapunk. Olvadáspontja 106 109°. Kitermelés: 0,52 g (27%). Hasonló módon készülnek a következő termékek: 2 14 (4 fluoranilino) fenil] propionsav, op. lo5 108 C° 2-|4-(2.4-difluoranilino)-fenil)-propionsav, op. 86 87 C°. 40 6. példa 3-Klór- 4-(4-Huorfenoxi)- fenil-2- metilmalonsav-45 etilészterbó'l (forráspontja 1,2 torr nyomáson 198 202 C'°) az 1. példában leírt módon 2- |3- klór-4- (4-fluorfenoxi)fenil| -propionsavat állítunk elő. Olvadáspontja: 59 61 0°. Kitermelés: 51%. A kiindulási anyag az 1. példában leírt módon készül 50 p-Huorfenolbó! és 4'-bróm-3' -nitroacetofenonból 4' -(4-Huorfenoxí)- 3'-nitroacetofenonon (op.96 98 C°), 3'-amino-4'<4-Huorfenoxi)- acetofenonon (op. 83 85 C°), 3'-klór-4'(4-Huorfenoxi)-acetofenonon (op. 68 70 C°) és 3-klór-4-(4-Huorfenoxi)- fenileeetsav-etilészteren (fp. 0,8 torr 55 171 174 C") át. A 4'-bróm-3'-nitroaeetofenon (op. 114 116 C'°) 4' brómacetofenon nitrálásával készül. 60 7. példa 2.32 g 2 |4 (4 Huorfenoxi)-fenil|-propionsavat 16 ml. 0,5 ml tömény kénsavat tartalmazó etanolban 5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd az alkoholt eltávolít-65 juk. Vízzel való hígítás után a terméket éterrel extraháljuk, és bepárolva 2 |4 (4 Huorfenoxi) -fenil |-propionsav-etilésztert kapunk. Forráspontja 2 torr nyomáson 169-171 C°. Kitermelés: 1,8 g (70%). 70 S.példa 1,3 g 2-1 4-( 4-fluorfenoxi) -fenil | -propionsav-etilészternek 5 ml vízmentes éterrel készült oldatát hozzácsepegtetjük 200 7b mg litiumaluniiniumhidridnek 5 ml vízmentes éterrel készült 3