161590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-őalfa-(4-piridiltio)-acetamido]-cefalosporánsav tisztítására és szintelenítésére

3 161590 4 A.a szennyezett 7-|a-(4-piridiltio)-acetamido|--cefalosporánsavból, valamely szerves oldószerből, előnyösen dimetilformamidból, dimetilacetamidból vagy formamidból és valamely szerves savból, előnyösen aszkorbinsavból vagy citromsavból oldatot készítünk és B. a spontán kivált terméket, azaz a teljesen tiszta, színtelen, kristályos szolvátot elválasztjuk. A találmány egy még eló'nyösebb megvalósítási változata szerint 7-|a-(4-piridiltio)- acetamido!-cefalosporánsav tisztítására A. legalább egy súlyrész szennyezett 7 -|a-(4 -piridiltio) -acetamidoj-cefalosporánsavból, 20 súlyrész szerves oldószerbó'l, előnyösen dimetilformamidból, dimetilacetamidból vagy formamidból, és legalább 0,1 súlyrész szerves savból, előnyösen aszkorbinsavból vagy citromsavból oldatot készítünk, és B. a spontán kivált terméket, azaz a tiszta, színtelen, kristályos szolvátot szűréssel elválasztjuk. A találmány legelőnyösebb megvalósítási változata az eljárás 7 —|ot—(4—piridiltio)— acetamido|- cefalosporánsav tisztítására, melynek során A. 1 súlyrész szennyezett 7 ~|a-(4-piridiltio)-acetamido]-cefalosporánsavból, kb. 8-12 súlyrész dimetilformamidból, dimetilacetamidból vagy formamidból, és kb. 0,4 -0,6 súly rész citromsavból vagy aszkorbinsavból oldatot készítünk, és B. a spontán kivált terméket, azaz a teljesen tiszta, színtelen, kristálvos szolvátot szűréssel elválasztjuk. Ugy találtuk, hogy a 7-|a- (4- piridiltio) - acetamido| -cefalosporánsav s/okásos előállítása során a vegyület megsárgul, ez a vegyület külső megjelenése szempontjából nem kívánatos. A hagyományos eljárással végzett kísérletek nem vezettek eredményre. Legtöbb esetben a hagyományos eljárással előállított anyag 5%-os oldata Klett fotométeren 1000 feletti extinkciót adott, kék szűri. (400 465 m/u) használat; •.•setén. Ezzel szemben a találmány s/erinti eljárassál tisztított 7-|a-(4- piridiltio)-acetamidol -cefalosporánsav ennek az éneknek csak egyötödét-egytizedét adta, 10%-os oldatban mérve. Elméletünk szerint a citrom- vagy aszkorbinsav az átkristályosító közegben antioxidánsként és/vagy kelátképző szerként viselkedik. A találmány szerinti szolvátok elsődlegesen közbenső termékek a 7-|a-(4 piridiltio)-acetainido| -cefalosporánsav végső gyógyászati formájának előállítása során. Önmagukban egy alkalmas módját nyújtják teljesen tiszta, színtelen termék előállításának. Az egyik gyógyászatilag alkalmas alakot, ,i 7 |a (4 piridiltio) acetamido] cefalosporánsav-nátriumsot ugj allu iuk elő. hogy a szolvátot metilénkloridhan oldjuk, egyei' értéknyi mennyiségű trietilamin jelenlétében. A cefalosporánsavat ezután nátrium etilhexanoáttal sztöchiometrikus érté kig megtitrálva kapjuk a nátrmm.sot, ezt szűréssel választjuk el. Az így kapott nátriumsó . Klett fotométeren 10%-os oldatban, kék szűrővel mérve 200 alatti extinkciót ad. Általában a Klett fotométeren 10%-ns oldatban kék szűrő alkalmazása (400 465 mju) mellett 200 vagy ennél kisebb exünkcióju szolvátok vagy nátriumsok megfelelőek. A Klett fotométeren leolvasott értékeket minden esetben desztillált vízzel szemben mértük. /. példa 10,6 g (0,025 mól) 7-|a-(4-piridiltio) acetamido) cefalosporánsavat, mely 10%-os oldatban. Klett fotométeren 550 extinkciót adott (a vegyületet a méréshez telített nátriumhidrogén-karbonátoldatban oldtuk, és kék szűrőt (400-465 mju) használtunk)! 00 ml dimetilformamid (DMF) és 4,8 g (0,025 mól) citromsav elegyében oldunk szobahőmérsékleten. 15 perc múlva szilárd anyag kezd kiválni az oldatból. Ezt egy óra múlva leszűrjük, acetonnal mossuk, majd vákuumszekrényben szárítjuk, 6,53 g terméket kapunk. Az anyag a dimetilformamid és a 7-[a-(4-piridiltio)-acetamidoj-cefalosporánsav kb. 1 : 1 arányú szolvátja 2 (komplexe). A vegyületnek telített •nátriumhidrogénkarbonátoldattal készített 10%-os oldata kk-tt loi,.in> u-u••• • k szűrőt (400 465 m/u) alkalmazva 95 extinkcióértéket ad 2. példa .1. példa 10,6 g (0,025 mól) nyers 7- \a- (4- piridiltio)- acetamidol cefalosporánsavat. melynek telített nátniimhic!roj.v' karbonátoldattal készített 10'.-os oldata Klett fotométeren, kék szűrőt (400 465 m/j) alkalmazva 545 extinkcio erteki ad, 50 ml dimetilformamidból és 4.4 g aszkorbinsavbo készített oldatban szuszpendálunk szobahőmérsékleten. K' mennyiségű szilárd anyag mindig van jelen, de a feloldódott mennyiség 15 30 perc múlva ismét kikristályosodik az oldatból. A/, anyagot 1 óra múlva elválasztjuk, és az 1:1 arányú DMI és a fenti cefalosporánsav-származék szolvátjának adódik. A szolvát telített vizes nátriumhidrogénkarlionátoldattal készített 10%-os oldata Klett-fotométeren kék szűrőt (440 465 mn) alkalmazva 180 e.xtinciót ad. 4 példa I 5 g 7 |<.v (4 piridiltio) acetaniido| cefalosporánsavat melynek telített nátriumhidrogénkirhonátoldattil készítet 10%-os oldata Klett-fotométeren kék szűrőt (400-465 mju) használva 580 extinkciót ad. .•* g aszkorbinsav 5(1 ni, dimetilacelamidos (DMAO oldatában oldunk. Egy óra múlva, 12,1 g kristályos termék keletkezik, melyet leszűrünk. A/' anvap a DMAC és a fenti cefalosporánsav- származék I: 1 arányú szolvátja A vegyület telített nátriumhidrogénkarbonátoklattal készített 10%-os oldata Klett-fotométeren kék szűrőt (400 465 m/u) alkalmazva I 20 extinkciót ad. 5 példa 10 g 7-|a- (4- piridiltio)acetamido| cefalosporánsavat, melynek telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal készített 10%-os oldata Klett-fotométeren kék szűrővel (400 465 nui) mérve 580 extinkciót ad, 5 g aszkorbinsav 100 ml formamidos oldatában oldunk. 1 óra múlva 10,34 g anyag keletkezik, Ezt szűréssel elválasztjuk. Az anyag vizsgálat során a formamid és a fenti ecfalosporánsav-származék 2:1 arányú szolvátjának adódik. A szolvát telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal készített 10%-os oldata Klett-fotométeren mérve kék szűrő alkalmazása (400 465 m/u) mellett 325 extinkciót ad. 6. példa A. 1 kg finoman porított nyers 7- \a (4-piridiltio)-acetamido|- cefalosporánsavat adunk 15 perc alatt 500 g aszkorbinsav 10 liter dimetilformamiddal készített, kevert oldatához 25 C°-on. Az oldatot, majd később a szuszpenziót 1 órán át 25 C°-on, majd további egy órán át 5-10 C°-on keverjük. 10 15 20 25 30 «ti 40 45 50 58 60 66 70 10 15 20 25 30 «t> 40 45 50 58 60 66 70 10,6 g atkristalyositott 7-|a-(4-piridiltio) acetamidol - cefalosporánsavat, mely telített, vizes nátriumhidrogénkar-10 bonátoldattal készített lO'Sí-os oldatában Klett fotométeren kék szűrőt (400 465 mp)alkalmazva ^50 extinkcióértéket ad, I00 ml DMI cs 4,4. g (0.025 mól) aszkorbinsav elegyében oldunk. Az oldatból szilárd anyag kristályosodik ki, melyet leszűrve 7,9 g anyagot kapunk, melyről a vizsgálat során 15 kiderült, hogy a 7-|a-(4-piridiltio) acetamido] cefalosporánsav egyenértéknyi dimetilformamiddal szolvatált származéka. A vegyület telitett nátriumhidrogénkarhonátoldaltal készített 10%-os oldala Klett fotométeren kék szűrő (400 465 HÍM) alkalmazása mellett 75 extinkcióértéket ad. 20