161533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-rövidszénláncú alkilkarboniloxi- alkil- 1,3-dihidro- 2,1,4- benzodiazepin-2-on-származékok és sóik előállítására

3 1»1&33 4 n jelentése a fent megadott — reakcióképes észtereinek reakciójával állítjuk elő. A reakcióképes észterek pl. halogénhidrogénsavészterek, így kloridok, bromidok vagy jodidok vagy szulfonsavészterek, így metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok, /?-naftalinszulfonátok vagy triklórmetánszulfonátok lehetnek. A (II) általános képletű vegyületeket lúgos reagens jelenlétében reagáltathatjuk a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel, eljárhatunk azonban úgy is, hogy első lépésben a (II) általános képletű vegyületet lúgos reagenssel a megfelelő fémsóvá alakítjuk, és az így kapott sót reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyület reakcióképes észterével. Lúgos reagensként pl. a következő anyagokat alkalmazhatjuk: alkálifémhidridek, így nátriumhidrid vagy lítiumhidrid; alkálifémhidroxidok, így káliumhidroxid; alkálifémamidok, így nátriumamid, káliumamid vagy lítiumamid; alkil-alkálifémvegyületek, így butillítium, fenil-alkálifémvegyületek; így fenillítium; alkálifémalkoholátok, így nátriummetilát, nátriumetilát, kálium-terc.butoxid vagy hasonló anyagok. A reakciót rendszerint szerves oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként pl. benzolt, toluolt, xilolt, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, difenilétert, dietilénglikol-dimetilétert, dimetilszulfoxidot, metiletilketont, N-metil-pirrolidont vagy hasonló vegyületeket, ill. a felsorolt vegyületek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű 2-aminometil-indol-származékokat — ahol Rí, R2 R4 és n jelentése a fent megadott — vagy a (IV) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit oxidálószerrel reagáltatjuk. A savaddíciós sók pl. a megfelelő hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok vagy foszfátok lehetnek. Oxidálószerként pl. ózont, hidrogénperoxidot, persavakat, így perhangyasavát, pérecetsavat vagy perbenzoesavat, krómsavat, káliumpermanganátot vagy egyéb oxidálószereket alkalmazhatunk. A reakció általában szobahőmérsékleten is könnyen végbemegy, kívánt esetben azonban szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten, pl. 0 — kb. 100 °C-os hőmérséklet-tartományban vagy a felhasznált oldószer forráspontján, előnyösen 10— 60 °C-on végezhetjük a reakciót. A reakció hőmérséklete a felhasznált oxidálószertől függően változik. Oxidálószerként előnyösen krómsavat vagy ózont alkalmazunk. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjük végre. Oldószerként az oxidálószer jellegétől függően pl. vizet, acetont, széntetrakloridot, hangyasavat, ecetsavat, kénsavat vagy hasonló vegyületeket alkalmazunk. Az oxidálószert szíöchiométrikus vagy annál nagyobb mennyiségben használjuk fel. fia az oxidálást ecetsav jelenlétében krömsavval végezzük, előnyösen 2—3 ekvivalens oxidálószert használunk fel, és a reakciót szobahőmér-SélÖeten hajtjuk -vÜgrfe. A 2-ataihömetiMndölvegyületet oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oldathoz vagy szuszpenzióhoz keverés közben oxidálószert adunk. Ha oxidálószerként ózont alkalmazunk, a re-5 akciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A 2-aminometil-indol-vegyületet oldószerben, pl. hangyasavban, ecetsavban, széntetrakloridban vagy hasonló anyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oldatba vagy szuszpenzióba 10 keverés közben oxigén-ózon elegyet vezetünk. A képződött benzodiazepin-származékot adott esetben a reakcióelegy semlegesítése után extrakcióval vagy szárazra párlással különíthetjük el. A terméket kívánt esetben megfelelő oldó-15 szerből, pl. etanolból, izopropanolból vagy hasonló anyagokból átkristályosíthatjuk. A találmány szerinti eljárással pl. az alábbi benzodiazepin-származékokat, ill. savaddíciós sóikat állíthatjuk elő: 20 l-(/8-acetoxietil)-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on, 1 -(/S-acetoxietil)-5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on, l-(/5-acetoxietil)-5-fenil-7-bróm-l,3-dihidro-2H-25 -l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/S-acetoxietil)-5-fenil-7-nitro-l,3-dihidro-2H--1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(/?-acetoxietil)-5-f enil-7-trif luormetil-1,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 30 l-(/5-acetoxietil)-5-fenil-6-(vagy 8)-Wór-l,3--dihidro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on, l-(/S-acetoxietil)-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, l-/3-acetoxietil)-5-(o-brómfenil)-7-klór-l,3-35 -dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, l-(/?-acetoxietil)-5-(o-klórfenil)-7-nitro-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/5-acetoxietil)-5-(o-tolil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 40 l-(/S-propioniloxietil)-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/#-propiomloxietil)-5-fenil~7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(£-butiriloxietil)-5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-45 -2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/S-acetoxietil)-5-(2',6'-diklórfenil)-7-klór-l,3--diMdr0-2H-l,4-benzsdiazepin-2-on, l-(/S-acetoxietil)-5-(2\4'-diklórfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-4on, 50 l-(/S-acetoxietil)-5-(2'-metil-4'-klórfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, l-.(jS-acetoxietil)-5-(2^meta-3'-klórfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, l--(j5-acetoxipropil)-5-(o-klörfenil)-7-'klór-l,3-55 -dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 -acetoximetil-5-(o-klórf eml)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-'tenzodiazepin-2^on, 1 -(a-acetoxietity-ö-^o-klórf enil)-7-klór-l ,3-•*dihidro-2H-l,4^benzodiazepin-2-'on, 60 l-^-acetoxipropilJ-ö-^o-klórfenilJ^-klór-l.S-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(r-acetoxipropil)-5*feniM-íklór-1^3-dihidro-2H-1,44benzodiazepin-2*0n, l-ííy-aeetoxipropilJ-íSAÍB-ítolilí-V-tklór-l^-dihidro-65 "3H-4,t*it)eiEZ®dtazepin'í2-on,