161533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-rövidszénláncú alkilkarboniloxi- alkil- 1,3-dihidro- 2,1,4- benzodiazepin-2-on-származékok és sóik előállítására

1W§§3 l-(^-acetoxietil)-5-(p-klórfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(^-izobutiriloxietil)-5-(o-klórfenil)f7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(Mzobutiriloxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-{/J-valeriloxietil)-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on. A fenti módon előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat gyógyászatilag alkalmazható szerves és szervetlen savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, borostyánkősavval, citromsavval, kámforszulfonsavval, etánszulfonsavval, aszkorbinsavval, tejsavval vagy hasonló vegyületekkel képezett sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sóik értékes nyugtató, izomernyesztŐ, altató és antíkonvulzáns hatású anyagok. Az l-(/í-acetoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és az l-(/?-acetoxietil)-5-(o-klórf enil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on pl. erős antíkonvulzáns, izomernyesztő és hexobarbitál-hatásfokozó aktivitással rendelkezik, ugyanakkor az említett vegyületek toxicitása csekély. A találmány szerint előállított benzodiazepinszármazékokat és sóikat parenterálisan vagy orálisan alkalmazható, szilárd vagy folyékony dózis gyógyászati készítményekké, pl. tablettákká, kapszulákká, drazsékká, szuszpenziókká, oldatokká, elixírekké és hasonló készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1 g nátriummetoxid 15 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához keverés és hűtés közben 2,2 g 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 60 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át 50—60 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és az elegybe 10 °.C alatti hőmérsékleten 2 ml ß-acetoxietilbromid 10 ml száraz toluollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd keverés közben, 15 órán át 70—80 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot -kloroformban oldjuk, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. A kapott szirupszerű terméket etanolból kristályosítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, prizmás, 102—103 °C-on olvadó l-(/?-acetoxietil)-5--f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ^-benzodiazepin-2-on-t kapunk. A terméket éteres sósavoldattal hidroklpridsóvá alakítjuk. A hidroklorid-só metanol-acetonos átkristályosítás után 193—195 °C-on bomlás közben olvadó, színtelen prizmákat képez. 5 2. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 5-fenil-7-klór-},3-10 -dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on helyett 5-(o-klórf enil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on-ból indulunk ki. l-(A-acetoxietil)-5-(o-klórf enil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-ont kapunk; op.: 120—123 °C; 15 hozam 90%. 3. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg 20 azzal a különbséggel, hogy 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on helyett 5-(o-tolil)-7-klór-l, 3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onból indulunk ki. l-(/?-acetoxietil)-5-(o-tolil)-7--klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont ka-25 punk, op.: 108—110 °C; hozam 86%. 4. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg 30 azzal a különbséggel, hogy nátriummetoxid helyett nátriumhidridet alkalmazunk. l-(/?-acetoxietil)-5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-ont kapunk, op.: 102—103 °G; hozam 89%. 35 5. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 5-fenil-7-klór-l,3-40 -dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on helyett 5-fenil-7-nitro-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiapezin-2--on-ból indulunk ki. l-(/í-acetoxietil)-5-fenil-7-nitro-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, a hidroklorid op.-ja 130 °C <boml); hozam 45 88%. 6. példa 1 g l-(^-acetoxietíl)-2-aminometil-3-fenil-5-50 -klór-indol-hidroklorid és 20 ml ecetsav elegyéhez 1 g krómsavanhidrid 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Á reakcióelegyet vízzel hígítjuk, vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk és 55 éterrel extrahájjuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Elüálószerként kloroformot alkalmazunk. l-{ß-60 -acetoxietil)-5-£enil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-ont kapunk; op.: 102—103 °C; hozam 93%. A terméket éteí«s ^ósavoldattal hidroklorid«5 spyá alakítjuk, j*. hidroklorid-só metanol-aceto-