161525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepino [5,4-b] oxazolidin- vagy -tetrahidro-oxazin- vagy -tiazolidin-2-on származékok előállítására
5 sékleten,i azaz 50 °C alatt, előnyösen rövid ideig végezzük, s így jobb hozammal állíthatjuk elő a (II) általános képletű közbenső termékeket. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező, és a kiindulási anyagok természetétől, az alkalmazott oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően változhat. A reakciót előnyösen 10 perc és kb. 20 óra közötti idő alatt folytatjuk le. A reakció lezajlása után a terméket szokásos módszerekkel különíthetjük el. Az elkülönítést és tisztítást könnyen elvégezhetjük oly módon, hogy az oldószert desztillációval eltávolítjuk, a maradékot megfelelő oldószerrel extraháljuk, az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékot átkristályosítjuk vagy kromatográfiás úton tisztítjuk. A második lépésben a (II) általános képletű benzofenon közbenső termékekből vízelvonás és gyűrűzárás útján (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat állítunk elő. Ebben a lépésben az első lépésben elkülönített (II) általános képletű közbenső terméket előnyösen katalitikus mennyiségű sav jelenlétében hőkezelésnek vetjük alá. A hőkezelést úgy végezhetjük, hogy a rendszert megnövelt hőmérsékleten, azaz 50 °C fölött, pl. az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén melegítjük, majd közepes hőmérsékleten, pl, szobahőmérsékleten^ tartjuk. A reakciót közömbös szerves oldószer jelenlétében vagy távollétében hajthatjuk végre. Közömbös szerves oldószerként az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok közvetlen előállításánál felsorot anyagokat alkalmazhatjuk. Katalizátorként pl. ásványi savakat, mint sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat vagy foszforsavat; szerves savakat mint ecetsavat, propionsavat, citromsavat, borkősavat; Lewis-savakat mint bórtrifluoridot; vagy hasonló vegyületeket, előnyösen ecetsavat használunk fel. A reakció ideje a kiindulási anyagok természetétől, a hőkezelés módjától és az adott esetben alkalmazott oldószertől függően változhat. Ha a reakciót melegítéssel végezzük, a reakció ideje általában kb. 5—30 óra lehet, míg alacsonyabb hőmérsékleten — pl. szobahőmérsékleten — 20 óránál hosszabb ideig, előnyösen kb. 100 — kb. 200 óráig folytatjuk a reakciót. A reakció lezajlása után az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat könnyen elkülöníthetjük az elegytől. Így pl. a termék elkülönítése és tisztítása során az oldószert desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot valamely alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. Ha a reakció során (V) általános képletű benzodiazepin-származékokat kapunk — ahol A, Hí, R2, R3, R5, Re és X jelentése a fent megadott — a kapott terméket R4 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A fenti esetben az (V) általános képletű benzodiazepin-származékokat alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóikká alakítjuk, és a kapott sókat (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R'4 jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, aralkil-, aril-6 vagy fenacil-csoport, és Y halogénatomot vagy —S04 —R' képletű csoportot jelent, ahol R' 4 jelentése az előzőekben megadott. A fent említett reakciót előnyösen úgy hajt-5 juk végre, hogy az (V) általános képletű benzodiazepin-származékok alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóit, pl. nátrium-, kálium-, kalcium- vagy báriumsóit közömbös szerves oldószer jelenlétében (VI) általános képletű vegyületekkel elegyít-10 jük. Oldószerként előnyösen olyan szerves anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a reakcióban nem vesznek részt. Ezek az oldószerek pl. rövid szénláncú alkanolok mint metanol, etanol, 15 propanol, izopropanol vagy butanol; di-(rövidszénláncú)-alkil-ketonok mint aceton, metiletilketon vagy dietilketon; gyűrűs éterek mint tetrahidrofurán vagy dioxán; halogénezett szénhidrogének mint kloroform, széntetraklorid vagy 20 diklóretán; alifás karbonsavészterek mint etilacetát; acetonitril; di-(rövid szénláncú)-alkil-formamidok mint dimetilformamid vagy dietilformamid; vagy hasonló anyagok lehetnek. Előnyösen dimetilformamidot alkalmazunk oldó-25 szerként. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, a reakciót azonban előnyösen szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsék éten végezzük. A reakciót egyes esetekben termesztésen alacsonyabb hőmérsékleten is siáu kérésen végrehajthatjuk. A reakció ideje általában kb. 4 — kb. 20 óra lehet. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű benzodiazepin„ -származékokat megfelelő szerves oldószerben, pl, valamely alkoholban mint metanolban vagy etanolban alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel mint nátriummal, káliummal, lítiummal vagy kalciummal; vagy valamely bázikus alkálifém- vagy ,Q alkáliföldfémvegyülettel, pl. hidridekkel mint nátriumhidriddel, lítiumhidriddel vagy kalciumhidriddel; hidroxidokkal mint nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy lítiumhidroxiddal, vagy alkoholátokkal mint nátriummetiláttal, nát-4- riumetiláttal vagy kálium-terc.butiláttal reagáltatva in situ a megfelelő sókká alakítjuk, és a sókat elkülönítés nélkül (VI) általános képletű vegyületekkel kezeljük. A reakció lezajlása után az (I) általános kép-50 létű benzodiazepin-származékokat szokásos módszerekkel különíthetjük el, pl. oly módon, hogy az oldószert eltávolítjuk, a maradékot valamely alkalmas szerves oldószerben oldjuk, az oldatot mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 55 Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat minor trankvillánsként alkalmazhatjuk. A hatóanyagokat az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat és valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat tar-60 talmazó gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel pszichoneurotikus rendellenességek kezelésére. A gyógyászati készítményeket orálisan vagy parenterálisan beadható formában, pl. tabletták, 65 kapszulák, porok, orális szuszpenziók és sziru-3
