161490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[béta-aril-béta (R-oxi)-etil]-imidazolok előállítására
3 nyerhetjük ki vagy szabad bázis vagy kívánt esetben savaddíciós só alakjában megfelelő savval végzett kezeléssel. A fenti O-alkilezést a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet szemlélteti. A II általános képletű alkoholokat oly módon állíthatjuk elő, hogy imidazolt, adott esetben alkálifém-só alakjában, így például nátriummetoxiddal végzett kezeléssel kapott sója alakjában Y-CH2-CH(OH)-Ar általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Y és Ar a fentiekben megadott jelentésűek, valamely megfelelő szerves oldószerben, például dimetilformamidban, benzolban és hasonlóban. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, ekkor kiválik a kívánt II általános képletű alkohol, amelyet az ismert módokon elválaszthatunk. A II általános képletű alkoholokat előállíthatjuk oly módon is, hogy IV általános képletű ketonok karbonil-csoportját redukáljuk, amely képletben Ar a fentiekben megadott jelentésű. A redukciót megvalósíthatjuk oly módon, hogy a IV általános képletű vegyületet megfelelő redukálószerrel, például nátriumbórhidriddel, lítiumalumíniumhidriddel és hasonlókkal hozzuk reakcióba valamely alkalmas oldószerben, például valamely rövidszénláncú alkanolban. A IV általános képletű ketonokat számos módszerrel előállíthatjuk, például az alábbiak szerint. A. Az ismert N-acetil-imidazolt (lásd W. Otting, Ber. 89, 1940 (1956)) egy Y-CH2 -CO-Ar általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba valamely alkalmas szerves oldószerben, például acetonitrilben és előnyösen néhány órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk és szükség esetén szűrjük. A vizes oldatot valamely megfelelő bázissal kezeljük, például nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, így körülbelül 9-es pH-értéket állítunk be, ekkor a megfelelő keton, az 1-aroilmetil-imidazol leválik. Szükség esetén a keletkező ketont valamely alkalmas szerves oldószerben feloldhatjuk és ismert módon valamely savval újra leválaszthatjuk savaddíciós só alakjábn. B. Imidzolt és Y-CH2 -CO-Ar általános képletű halogenidet valamely alkalmas oldószerben, például dimetilformamidban, rövidszénláncú alkanolban és hasonlóban reagáltatunk, a reakcióelegyből a kívánt ketont víz hozzáadásával lecsapjuk vagy az oldószert ledesztilláljuk a reakcióelegyből és a kívánt ketont vízzel kezeljük és valamely alkalmas szerves oldószerrel, például kloroformmal extraháljuk. Kívánt esetben a kapott ketont ismert savas kezeléssel a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. C. Valamely CH3 -CO-Ar általános képletű ketont folyékony brómmal ismert módon brómozunk valamely alkalmas szerves oldószerben, például dioxánban, éterben, metanolban és hasonlóban, így Br-CH2 -CO-Ar általános képletű vegyületet kapunk, amelyet ezután imidazollal hozunk reakcióba, így a megfelelő imidazolilmetil-ketont kapjuk. 4 A reakció során alkalmazott körülményektől függően az I általános képletű új vegyületeket szabad bázis vagy só alakjában kapjuk. A sót ismert módon szabad bázissá alakíthatjuk, pél-5 dául valamely lúggal, így nátrium- vagy káliumhidroxiddal végzett reakcióval. A bázisokat gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk valamely megfelelő savval, például valamely szervetlen savval, így egy halogénhid-10 rogénsavval, azaz sósavval, brómhidrogén- vagy jódhidrogénsavval, kénsavval, salétromsavval vagy tiociánsavval, foszforsavval, valamely szerves savval, így ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piruvinsavval, oxálsavval, ma-15 lonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxietánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval, p-20 aminoszalicilsavval, 2-fenoxibenzoesavval, 2-acetoxibenzoesavval és hasonlókkal végzett reakcióval. Az I általános képletű vegyületek és azok savaddíciós sói gombák és baktériumok irtására 25 használhatók, széles spektrumú fungicid és baktericid szerek. Aktivitásukat az alábbi táblázatokban megadott eredmények szemléltetik. Ezeket az eredményeket Vanbreuseghem et al. módszerével kaptuk (Chemotherapia, 12, 107 30 (1967)). A gombákkal végzett kísérleteket Sabouraudféle táptalajon végeztük (1 g neopepton Difco és 2 g glükóz Difco) 100 ml desztillált víz) 16x160 mm méretű kémcsövekben, amelyek 4,5 35 ml folyékony táptalajt tartalmaztak és ezeket 15 percen keresztül autoklávban 120 C°-on melegítettük. A vizsgálandó vegyületet 20 mg/ml koncentrációban feloldottuk 50%-os etanolban és ezt követően steril desztillált vízzel 10 mg/ml 40 koncentrációra hígítottuk. Ezután desztillált vízzel további tízszeres hígításokat készítettünk. Mindegyik 4,5 ml Sabouraud-féle folyékony táptalajt tartalmazó kémcsőbe 0,5 ml, vizsgálandó vegyületet tartalmazó hígított oldatot tettünk, 45 hogy 1000 gamma, 500 gamma, 100 gamma, 10 gamma és 1 gamma/ml táptalaj hígításokat kapjunk. A kontrollt úgy készítettük, hogy 4,5 ml táptalajhoz 0,5 ml desztillált vizet tettünk. A kontroll kémosőben az etanol koncentrációja 50 azonos volt az 1000 és 500 gamma/ml hatóanyagtartalmú táptalajokéval. A szálas gombá. kat 2—3 héten keresztül 25 C°-on inkubáltuk. 2 mm élhosszúságú blokkokat vágtunk ki és ezekkel inokuláltuk a folyékony táptalajt. Élesztők-55 höz háromnapos Sabouraud-féle folyékony táptalajon készített kultúrát használtunk. Az inokulum 0,05 ml/kémcső volt. Az összes kultúrából párhuzamos méréseket készítettünk és 14 napon keresztül 25 C°-on inkubáltuk őket. Az 60 első leolvasásokat 7 nap múlva és az utolsót 14 nap múlva végeztük (az 1 táblázatban megadott eredmények a 14 nap múlva leolvasott értékeket mutatják, a vegyületek koncentrációja 100 gamma/ml táptalaj). A maximális növekedést a 65 kontrollon 4-es értékkel jelöltük. A. növekedés 2
