161480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo[1,2-b]ftalazin-száramazékok előállítására

3 amelyek R3

helyén klóratomot tartalmaznak, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson lefolytatott enyhe hidrogénezés útján, katalizátor, mint palládiumos aktívszén jelenlétében, a megfelelő 2-helyettesítetlen pirazolo-ftálazinonokká 5 alakíthatjuk át. Ez utóbbiakat viszont a szokásos acilezőszerek, mint karbonsav-kloridok vagy -anhidridek segítségével a 2-helyzetben acilezhetjük. Továbbá, ha valamely (I) általános képletű 1° N-benzil-amino- vagy N,N-dibenzilamino-származékot erélyesebb körülmények között hidrogénezünk, a benzilcsoportokat lehasíthatjuk a vegyületből. A hidrogénezést ilyen esetekben előnyösen valamely rövidszénláncú alkanollal 15 készített oldatban, 50—100 C° hőmérsékleten, 10—50 atm nyomáson, palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében folytathatjuk le. A kapott vegyület szabad aminocsoportját a szokásos módszerekkel acilezhetjük és így a megfelelő 20 acetilamino- vagy diacetilamino-származékokhoz jutunk. A leírásunkban részletesen ismertetett példákban leírt vegyületeken kívül ezzel a módszerrel előnyösen az alább felsorolt pirazolo-ftálazinonokat állíthatjuk elő: 25 2-metil-3-di-terc.pentilamino-lH~pirazolo-[1,2-b] f tálazin-1,5(10H)-dion 2-metil-3-dipentilamino-l H-pirazolo[l ,2-b] f tálazin-1,5(1 OH)-dion 2-fenil-3-dibutilamino-lH-pirazolo[l,2-b)-ftál- 30 azin-1,5 (1 OH)-dion 2-fenil-3-pirrolidino-lH-pirazolo[l,2-b]ftálazin-l,5(10H)-dion 2-f enil-3-piperidino-l H-pirazolo [1,2-b] f tálazin-l,5(10H)-dion 35 2-fenil-3-morfolino-lH-pirazolo[1.2-b]ftálazin--l,5(10H)-dion 2-klór-3-dipropilamino-lH-pirazolo[l ,2-b] ftálazin-l,5(10H)-dion 2-klór-3-dibutüamino-lH-pirazolo [1,2-b] f tál- 40 azin-l,5(10H)-dion 2-klór-3-(N-fenil-N-metilamino)-lH-pirazolo[l,2-b]ftálazin-l,5(10H)-dion 2-klór-3-pirrolidino-lH-pirazolo[l ,2-b] ftálazin-l,5(10H)-dion 45 2-klór-3-morf olino-lH-pirazolo [1,2-b] f tálazin-l,5(10H)-dion 2-metil-3-píperidino-10-metil-lH-pirazolo-[l,2-b]ftálazin-l,5(10H)-dion 2-klór-3-dietilamino-10-metil-lH-pirazolo- 50 - [1,2-b] f tálazin-1,5(1 OH)-dion 2-klór-3-pirrolidino-10-metil-lH-pirazolo-[1,2-b] f tálazin-1,5 (1 OH)~dion 2-metil-3-piperidino-l 0-f enil-1 H-pirazolo-[l,2-b]ftálazin-l,5(10H)-dion 55 2-metil-3-dietilamino-10-fenil-lH-pirazolo-[1,2-b] f tálazin-1,5(1 OH)-dion 2-klór-3-pirrolidino-10-fenil-lH-pirazolo- [1,2-b] f tálazin-1,5(1 OH)-dion 60 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek nagyfokú gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatást mutatnak, csekély toxikusság mellett. Patkányon vizsgálva ezek az új pirazolo-ftálazin-származékok nagy- 65 4 fokú aktivitást mutatnak a karrageenin- és a granuloma-teszt során. Ezek a vegyületek orális beadás esetén a toxikus adag 1/10—1/20 részének megfelelő adagokban már hatásosak; a toxikus adag patkányon orális beadás esetén 500 mg/kg és 1000 mg/kg között, sőt efölött van. Az új vegyületek előnyösen orális vagy rektális beadással alkalmazhatók a gyógyászatban, de felhasználhatók más úton történő beadással is. Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények tabletta, kapszula, elixir, oldat és hasonlók alakjában lehetnek elkészítve. Az orális beadásra szolgáló adagolási egységek vivő- és segédanyagként ismert gyógyszerészeti segédanyagokat, mint keményítőt, gyantákat, alkoholokat, cukrokat, zsírsavakat stb. tartalmazhatnak. Rektális beadás céljaira végbélkúpokat készítünk, a szokásos vivőanyagok, mint kakaóvaj, paraffin, spermaceti, polioxietilénglikolok és származékaik felhasználásával. Az új hatóanyagok napi adagja kb. 0,05—1,00 g, előnyösen több részletre elosztva. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 2-metil-3-dietilamino-lH-pirazolo [1,2-b] -f tálazin-1,5(10H)-dion. 98,5 g 3,4-dihidro-l(2H)-ftálazinon és 157,7 g trietilamin 4600 ml vízmentes toluollal készített oldatához, 0 C° hőmérsékleten lassan, 30 perc alatt hozzáadjuk 163 g 2-(a-klór-a-dietilaminometilidén)-propionilklorid 500 ml vízmentes toluollal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 óra hoszszat keverjük. Ezután leszűrjük, a szűrletet vízzel háromszor mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. Ily módon 132,4 g (az elméleti hozam 69,6%-a) 2-metil-3-dietilamino-lH-pirazolo-[l,2-b]ftálazin-l,5(10H)-diont kapunk, amely 125—127 C°-on olvad. 2. példa 2-butil-3-dietilamino-lH-pirazolo [l,2-b]f tálazin-1,5(10H)-dion. 14,8 g 3,4-dihidro-l(2H)-ftálazinont 29 ml trietilamin és 300 ml vízmentes dioxán elegyében oldunk és 5—10 C° hőmérsékleten 33 g (75 súly/ súly% tisztaságú) 2-[a-klór-a-dietilamino-metilidén]-kaproilklorid 100 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk hozzá. Az 1 példában leírttal egyező módon dolgozva, 24,5 g 2-butil-3--dietilamino-IH-pirazolo [1,2-b] f tálazin-1,5(1 OH)-diont (az elméleti hozam 75,0%-a) kapunk, amely 0,6 mm Hg-oszlop nyomás alatt 190 C°on forr. 2