161474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-l-(p-alkoxikarbonilaminoalkil-benzolszulfonil)- imidazolidin-származékok előállítására
161474 (III) általános képletű vegyületekként j, különösen klór-, illetve brómhangyasavészterek jön^ nek tekintetbe — e vegyületekben R3 az (I) képletnél megadott jelentéssel rendelkezik. A (III) általános képletnek megfelelő alkalmas aciloxi-vegyületek a (Illa) általános képletű piro-szénsavészterek, ahol R3 jelentése megegyezik az (I) képletnél adott meghatározás szerintivel. Ezek az anyagok plédául klqrhangyasavésztereknek szénsav-monoészterek alkálifémsóival való reakció útján állíthatók elő. Felhasználhatók azonban kevert piro-szénsavészterek is. Ebben az esetben az egyik R3 gyök metilvagy etil-csoportot képvisel (W. Thoma, H. Rinke — Liebigs Ann. Chem. 624, 30, 1959). A reakció például —20° és +20° közötti hőmérsékleten valamely közömbös szerves oldószerben megy végbe. Ilyen oldószerekként például szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol, éterek, mint dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán, klórozott szénhidrogének, mint metilénklorid és rövidszénláncú ketonok, mint aceton vagy metiletilketon jönnek számításba, A (III) általános képletű klórhangyasav-észtert a találmány szerint előnyösen savmegkötőszer jelenlétében alakítjuk át. Savmegkötőszerként szervetlen bázisok vagy sók, mint például alkálifémhidroxid, -acetát, -hidrogénkarbonát, -karbonát és -foszfát, mint nátriumhidroxid, -acetát, -hidrogénkarbonát, -karbonát és -foszfát vagy a megfelelő káliumvegyületek alkalmazhatók. Felhasználhatók továbbá kalciumoxid, -karbonát, valamint -foszfát és magnéziumkarbonát is. A szervetlen bázisok vagy sók helyett alkalmazhatók szerves bázisok is, mint pl. piridin, trimetil- vagy trietilamin, diizopropilamin, vagy kollidin. Ezek feleslegben használva, oldószerként is felhasználhatók. A (II) általános képletű aminők helyett klórhangyasavészterrel való találmány szerinti reakciónál e vegyületek N-alkálifém-származékai, mint pl. nátrium-, kálium- vagy litium-származékai, szintén alkalmazhatók. A (II) általános képletű kiinduló anyagok maguk is új vegyületek és például úgy állíthatók elő, hogy (IV) általános képletű szulfonsav valamely reakcióképes származékát — e képletben R valamely alkil-, illetve aril-gyököt, például egy metil-, illetve fenil-csoportot képvisel és m az (I) képletnél megadott jelentéssel rendelkezik — ,..-., (V) általános képletű 2-amino-2-imidazolin-származékokkal — ebben a képletben R; és R2 jelentése megegyezik az (I) képletnél adott meghatározás szerintivel — reagáltatjuk és ezt, követően az . (R—CO—) acil-védőcsoportot hidrolízissel lehasítjuk. A közbeesőleg kapott, a (II) képletből levezetett N-acilvegyületek eddig ugyancsak nem voltak leírva az irodalomban. . Valamely (IV) általános képletű szulfonsav reakcióképes származékaiként halogenidek, különösen kloridok és a (IVa) általános képletű a.nhj4ridek — e képletben R és m a (IV) képlet heö. megadott jelentéssel rendelkeznek — jönnek számításba. A (IVa) általános képletű anhidrideket egyszerű módon úgy; állítjuk elő, 5 hogy a megfelelően helyettesített;, sgulf pnsavhalogenideket a megfelelően helyettesített szulfonsavak sóival reagáltatjuk. ^ , , ,;. Egy további eljárás szerint .úgy,r jif tunk (II) általános képletű kiinduló anyagpícíiQZ, hogy 10 (VI) általános képletű p-(amino^alkil)-benzolszulfonamidokat , (E. Miller, J. Amer. Chem. SQO, 62, 2101,(1940), szerint előállítva) — e képletben m az (I) képletnélj megadott .jelentésű — helyettesített N-(brómalkil)-ciánamidokkal al-15 kálikus közegben reagáltatunk. A (III) általános képletű kiinduló vegyületek előállítása a klórhangyasavészterekre általánosan ismert előállítási módszerek szerint történik. 20 Az (I) általános képletű új hatóanyagok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói perorálisan vagy parentálisan alkalmazhatók. A .sóképzéshez fiziológiailag elviselhető szervetlen vagy szerves savak, mint például sósav, bróm-25 hidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, borkősay és maleinsav használhatók, alkalmazhatók azonban vércukorcsökkentő szulfonilkarbamidok is, így például a p-toluolszulfonil-n-butil-karbamid, a 30 p-klórbenzolszulfonil-n-propil-karbamid és a p-[2-(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil]-benzolszulfonil-ciklohexil-karbamid. A napi adagok 0,1 mg/kg és 100 mg/kg között mozognak melegvérűeknél. Alkalmas adagolási egységek, 35 mint drazsék vagy tabletták előnyösen 10—200 mg-ot, tartalmaznak a, találmány, szerinti hatóanyagból, mimellett a hatóanyagtartalom 20— 80 súlyszázalékot tesz ki. A tabletták és drazsék előállításához a hatóanyagot például szilárd 40 poralakú vivőanyagokkal, mint tejcukor,; szacharóz, szorbit vagy mannit, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítő vagy kukoricakeményítő és amilopektin, továbbá lamináriaporral vagy citrusyelőporral, cellulóz-származé-45 kokkal vagy zselatinnal,, adott esetben csúsztatóanyagok, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy alkalmas molekulasúlyú polietilénglikolok hozzáadása mellett, kombináljuk. A tablettákat és .drazsé-magokat például olyan tö-50 meny cukoroldattal vonjuk be,. amelyek még arabgumit, talkumot és/vagy titánoxidot tartalmazhatnak, de bevonhatjuk ezeket könnyen illó szerves., oldószerekben vagy oldószerkeverékekben oldott, lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz 55 pl. a különböző hatóanyagmennyiségek jelölésére színezőanyagokat is tehetünk. További, adagolási egységekként orális alkalmazásra alkalmasak zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint zselatinból és egy 60 lágyítóból, mint glicerin készített. lágy kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemcsézett formában, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítő, és/vagy csúsztatószerekkel, mint talkum vagy magnézium-65 sztearát, és adott esetben stabilizáló szerekkel, 2
