161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására

25 161451 26 nohidrokloridot 300 ml vizes 50%>os metanolban oldunk és 10%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá. Lehűtés hatására kritályos csapadék képződik, ezt leszűrjük, majd metilénklorid és hexán elegyéből átkrístályosítjuk. Az így kapott l-(4-fluorfenil)-4- 1- oxo- 3-[4-(4-fluorfenil)- 1,2,5,6- 6 tetrahidro-1 piridil]- propil - 5-metil- pirazol 150°-on olvad. 56. példa 10 11 g l-(4- fluorfenilH- ,1- oxo- 3-[ 4-(4-flurfenil) 1,2,5,6 - tetrahidro- 1-piridil]- propil - 5-metil- pirazolt 500 ml metanolban oldunk és 1,1 g nátriumbórhidrid 20 ml vizes 50%-os metanollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet azután 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő 16 alatt. Lehűtés hatására kristályos csapadék képződik, ezt szűréssel elkülönítjük, majd metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (LI) képletű l-(4-fluorfenil)-4- 1- hidroxi- 3-[4-(4-fluorfenil) - 1,2,5,6- terahidro- 1-piridilj-propil - 5-metii-pirazol 157-158°-on olvad. 20 57. példa 20 g l-(2- hidroxietil)-4 - 1- oxo- 3-[4-(4- fluorfenil)- 25 1,2.5.6- tetrahidro- 1- piridil] -propil -5- metil- pirazolcitrátot 130 g kukoricakeményítővel alaposan összekeverünk majd 30 g kukoricakeményítőből 100 g desztillált vízzel készített péppel összegyúrjuk. Alapos átgyúrás után az anyagot szemcsésírjük és 45° hőmérsékleten megszárítjuk. A 30 szemcsés anyaghoz 14 g talkumot és 6 g magnéziumsztearátot adunk, alaposan összekeverjük, majd 0,01 g vagy 0,05 g egyenkinti hatóanyagtartalmú tablettákká sajtoljuk. 58. példa 6,9 g 1,5 -dimetil-4- acetil- pirazol, 4,5 g paraforrnaldehid és 110 ml izopropanoí elegyéhez hozzáadunk 8,5 g 4,4-pentametilén -piperidin- hidrokíoridot és 1,5 ml tömény 40 sósavat. A reakcióelegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahó'fokra lehűtjük, amikoris kristályos alakban kiválik a (LII) képletű 1,5 -dimetil- 4-[l-oxo-3-(3- aza- 3-spiro[5,5] undecil)- propil]- pirazol- monohidroklorid, amely metanol és éter elegyéből történő átkristáíyosí- 45 tás után 258°-on bomlás közben olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján nyerhetjük a szabad vegyületet 59. példa 8,1 g 4-acetil- l-[2-(4-fluorfenil- szuífoniloxi)- etil]- 5-me- 55 til- pirazol, 2,25 g paraforrnaldehid és 80 ml abszolút etanol elegyéhez hozzáadunk 4,88 g 4- fenil- 1,2,5,6- tetrahidropiridin- hidrokíoridot és 0,8 ml tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az így kapott (LIII) képletű l-[2-(4- fluorfenil-szulfoniloxi)- go etil}4-[ 1-oxo- 3-(4- fenil-1,2,5,6- tetrahidro- 1-piridil)- propil j -5- metil- pirazol- monohidroklorid metanol és izopropanoí elegyéből történő átkristályosítás után 183°-on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad 65 vegyületet A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 21,84 g l-(2-hidroxietil)- 4-acetil -5-metil- pirazol 250 ml száraz tetrahidrofuránnal és 15,5 g trietilaminnal készített 70 oldatához hozzáadjuk 25,35 g 4- fluorfenil- szulfonil-klorid .150 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát; a reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd forrón szűrjük. A szűredéket szárazra bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendaljuk és a szuszpenziót etilacetáttal 75 extrahá/juk, A szerves oldószeres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot izopropanoí és hexán elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott l-[2-{4- fluorfenil- sz81foniloxoi)- etü}4-acetil- 5-metil- pirazol 107-108°-on olvad. 60. példa 8,1 g l-[2- (4- fluorfenil- szuífoniloxi)- etil]- 4-acetil-5-metil- pirazol, 2,25 g paraforrnaldehid -és 80 ml abszolút etanol elegyéhez hozzáadunk 5,35 g 4-(4- fluorfenil)- 1,2,5,6-tetrahidropiridin- hidrokíoridot és 0,8 ml tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Az így kapott (LIV) képletű l-[2-(4- fluorfenilszulfoniloxi)- etil} 4- 3-[4-(4-fluorfenil)-1,2,5,6- tetrahidre-1- piridil} 1- oxo- propil - 5- metil- pirazol- monohidroklorid etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 165- 167°-on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad vegyületet 61. példa 3,33 g l-(2- hidroxietil)- 4- 3-[4- (4-fluorfenil)- 1,2,5,6,tetrahidro- 1- piridil} 1-oxo- propil -5 -metil- pirazolt 100 ml tetrahidrofurán és 1,5 g trietilamin elegyében oldunk, majd az oldathoz hozzáadjuk 1,95 g 4- fluorfenil- szulfonilklorid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, a reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd forrón szűrjük. A szűredéket szárazra bepároljuk és a maradékot etanolos hidrogénkloridoldattal kezeljük. A képződött kristályos csapadékot leszűrjük, majd metanol és izopropanoí elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott l-[2-(4-fluorfenil- szuífoniloxi)- etil] -4- 1- oxo- 3-[4-(4- fluorfenil)-!,2,5,6- tetrahidro -1-piridil} propil -5-metil- pirazolhidroklorid azonos a 60. példa szerint kapott termékkel; olvadápontja 165-167° és a 60. példa termékével keverten nem mutat olvadáspontcsökkenést. 62. példa 6,86 g l-[2-(4- klórfenil- szuífoniloxi)- etil] -4- acetil-5-metil- pirazol, 1,8 g paraforrnaldehid és 60 ml abszolút etanol elegyéhez hozzáadunk 4,28 g 4-(4-fluorfenil)- 1,2,5,6-tetrahidropiridin- hidrokíoridot és 0,66 ml tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Az így kapott (LV) képletű l-[ 2-(4- klórfenilszulfonil-oxi)- etü] -4- 1-oxo- 3-[ 4-(4-fluorfenil>l,2,5,6-tetrahidro- 1- piridil] -propil - 5-metil- pirazol -monohidroklorid metanol, izopropanoí és éter elegyéből történő átkristályosítás után 180-182°-on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal való kezelése útján nyerjük a szabad vegyületet. A lenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 21,84 g l-(2- hidroxietil)- 4- acetil- 5- metil- pirazolt 250 ml tetrahidrofurán és 15,15 g trietilamin elegyében oldunk, majd hozzáadjuk 27,43 g 4-klórfenil- szulfonilklorid 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk, majd forrón szűrjük és szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben szuszpendaljuk és a szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk: az így kapott l-[ 2-(4-klórfenil- szuífoniloxi)- etil] 4-acetil- 5- metil- pirazol 125-126°-on olvad. 13