161447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan szubsztituált 2,4-(1H,3H)-kinazolin-dion-származékok előállítására

3 161447 4 a) a (VI) általános képletű, a 3-as helyzetben 7- halogén/S -hidroxipropil-csoportot hordozó 2,4-(lH. 3H)-kinazolindion-származékokat - ahol R( és n jelentése a fent megadott, és Hal halogénatomot jelent - vagy a megfelelő' epoxivegyületeket R-H általános képletű szekunder aminokkal kon- 5 denzáltatjuk - ahol R jelentése a fent megadott; vagy b) a (VII) általános képletű 2,4-(lH, 3H)-kinazolindionszármazékokat - ahol Rí és n jelentése a fent megadott -(VIII) általános képletű 7-halogén/3- hidroxipropilaminokkal reagáltatjuk - ahol Hal és R jelentése a fent megadott; vagy 10 c) a (IX) általános képletű O-amino-benzamid-származékokat - ahol Rt,

n és R jelentése a fent megadott -szénsavszármazékkal, így foszgénnel, klórhangyasavetilészterrel vagy karbamiddal ciklizáljuk; vagy d) a (X) általános képletű 0-alkoxikarbonil-fenilkarbamid- 15 savhalogenideket - ahol Rj, n és Hal jelentése a fent megadott, és Alkil alkil-csoportot jelent - (XI) általános képletű 7-aminoß- hidroxipropilaminokkal reagáltatjuk -ahol R jelentése a fent megadott, és a kondenzáció során képződő' (XII) általános képletű karbamidszármazékokat - 20 ahol R|, R, n és Alkil jelentése a fent megadott - gyengén lúgos közegben melegítve a megfelelő 2,4-(lH, 3H)- kinazolindion-származékokká alakítjuk; vagy e) a (XIII) általános képletű O-alkoxikarbonil-fenil-izo- 25 cianátokat - ahol Rí, n és Alkil jelentése a fent megadott -(XI) általános képletű 7-aminoß hidroxipropilaminokkal reagáltatjuk - ahol R jelentése a fent megadott. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket önmagában ismert mód- 30 szerekkel állíthatjuk elő. Rövidszénláncú klórhangyasavalkilészterként előnyösen klórhangyasavetilésztert alkalmazunk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű 2,4-(lH, 3H)-kinazolindion-származékok értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek koronária-tágító hatása meghaladja az eddig ismert, hasonló hatású vegyületek aktivitását. Az (I) általános képletű vegyületek koronária-értágító hatását a W.K.A. Schaper és mtsai módszerével [W.K.A. Schaper, X.Xhonneux és J.M. Bogaard: Über die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venösen Coronarblut, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 245, 383-389 (1963)], a koronáriavénás vér oxigénnyomásának változásából határoztuk meg. Kisérleti állatként kutyát használtunk. A vizsgálandó anyagot intravénásán adtuk be a narkotizált, spontán lélegző állatoknak. A vizsgálat körülményei között a beadott vegyület koronária-artéria tágító hatása, és az ezzel együtt járó koronáriaátáramlás- növekedés következtében a koronária-vénás vér oxigénnyomása megnövekedik. Az oxigénnyomást Gleichmann és Lübbers módszerével [U.Gleichmann és D.W. Lübbers: Die Messung des Sauerstoffdrucks in Gasen und Flüssigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berücksichtigung der Messung im Blut, Pflügers Arch. 271, 431-455 (I960)], polarográfiás úton, platina-elektród felhasználásával határoztuk meg. A szívfrekvenciát elektromos úton folyamatosan mértük, az artériás vérnyomás systoles maximuma alapján. Az artériás vérnyomást ismert módon, Statham elektromanométerrel mértük az Arteria femoralisban. A farmakológiai vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. A vizsgált vegyületeket hidrokloridjaik formájában adtuk be. /. Táblázat Ve> Dózis Maxima lis OXIMax imális szívMaximális vérgyü> mg/kg génnyomásválfrekvenciává 1-nyomásváltozás let I.V. I.V. tozás a korotozás systolés/diegér nánavénás vérastolés bei 1 % perc % perc % perc 1. 0,14 0,2 • 92 45 -11 45 , ±0 2. 0,23 0,2 + 136 20 •16 20 -47/-42 20 3. 0,082 0,2 •110 45 -18 45 -13/-19 45 4. 0,063 0,2 * 97 40 -13 40 + 18/+7 40 5. 0,08 0,2 + 67 35 - 3 35 -3/-20 5 6. 0,17 0,2 + 42 55 - 9 55 -14/-17 55 7. 0,15 0,2 • 26 55 - 7 55 -9/-8 55 A táblázat jelölései a következők: ' 55 1.: 3-[7-dietilamino /J-(3,4,5-tnmetoxibenzoil-oxi)-propü ]• 6,7,8-trimetoxi-2,4- (1H, 3H)- kinazolindion 2.: 3-[7-morfolino-/3- (3,4,5-trimetoxibenzoil- 0x1-) -propilj-6,7,8-trimetoxi-2,4-lH, 3H)- kinazolindion 3.: 3-[7-piperidinoß-(3,4,5-trimetoxibenzoil- oxi)- pro- 60 pil]6,7,8- trimetoxi-2,4-(lH, 3H)- kinazolindion 4.: 3[7-hexametileniminoß -f3.4.5-trimetoxibenzoil- oxi)propil]- 6,7,8- trimetoxi-2,4-(lH, 3H)-kinazolindion 5.: 3-[7-pirrolidino-0 -(3,4,5-trimetoxibenzoil- oxi)- propil]-6,7,8-trimetoxi- 2,4-(lH, 3H)-kinazolindion 65 6.: 3-[7-(4'-metilpiperazino-l> 0-(3,4,5- trimetoxibenzoiloxi)- propil]-6,7,8-trimetoxi- 2,4-(lH, 3H)-kinazolindion 7.: 3-[7-dietilamino-ß-(3,4,5-trimetoxibenzoil- oxi-propil]; 6,7- dimetoxi-2,4-(lH, 3H)-kinazolindion. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása 70 nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. /. példa a) 6,7,8-Trimetoxi-2,4-(1H, 3H)-kinazolindion ,. 120 ml kloroformban 22,6 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxi- 75 antranilamidot és 11 g nátriimkarbonátot szuszpendálunk és a szuszpenzióba keverés közben, 80-90 C°-on 12 g (0,11 mól) klórhangyasavetilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 7 órán át 100 C°-on keverjük. A szervetlen sókat forrón kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket éterrel eldörzsöljük, kiszűrjük és szárítjuk. 259-260 C°-on olvadó 6, 7,8- trimetoxi-2,4- (1H, 3H)-kinazolindiont kapunk. Hozam: 18 g (71,5 %). b) 3-(7-klór-3-hidroxi-propil(-6,7,8- trimetoxi-2,4- (1H, 3H (-kinazolindion 90 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 25,2 g (0,1 mól) 6,7,8-trimetoxi-2,4-(lH, 3H)- kinazolindiont oldunk, az oldathoz 11,2 g (0,1 mól) kálium-terc. butilátot adunk és az elegyet kb. 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot keverés közben, 30-35 C°-on 90 g epiklórhidrinbe csepegtetjük. Az elegyet a becsepegtetés után 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és az egyesített metilénkloridos oldatokat 5 n sósavoldattal mossuk. A metilénkloridos oldatot vákuumban bepároljuk. 11 g (31,8%) színtelen, tüs, 185 C°-2