161447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan szubsztituált 2,4-(1H,3H)-kinazolin-dion-származékok előállítására
5 161447 6 "on olvadó 3-(7-klór-/3-hidroxipropiT)-6,7,8- trirrietoxi-2,4-(1H, 3H)- kinazolindiont kapunk. A 3-(7-klór- ß-hidroxi-propü(-6.7,8-trimetoxi-2,4-(lH, 3H)-kinazolindiont egy másik eljárásváltozat szerint a 2, 3, 4-trimetoxi -6-metoxikarbonil-fenilizocianát és 3-klór-lamino-propanol-(2)- hidroklorid reakciójával állítjuk eló'. A reakciót az alábbiakban ismertetjük. 240 ml dioxánban 26,7 g (0,1 mól) 2,3,4-trimetoxi-6-metoxikarbonil-fenilizocianátot (3,4,5-trimetoxi- antranilsav-metilészter és foszgén reakciójával előállított termék) oldunk és az oldathoz 16,1 g (0,11 mól) 3-klór-l-amino-propanol(2>hidroklorid 80 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegybe ezután 11 g nátriumkarbonát vízzel készített oldatát csepegtetjük keverés közben. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük majd a kristályosan kivált terméket kiszűrjük. A terméket dioxanos átkristályosítással tisztítjuk. 32 g (92,6%) 3-(?-klór-0-hidroxi-propil)-6,7,8-trimetoxi-2,4-* fill, 3H)-kinazolindiont kapunk, o.p.: 185 C°. c) 3-(7-Dietilamino-/3- hidroxi-propil)-6,7,8 trimetoxi-2,4-(1H, 3H)-kmazolindion 350 ml vízmentes klórbenzolban 34,5 g (0,1 mól) 3-(7-klór-j3-hidroxi-propil)- 6,7,8- trimetoxi-2,4-(lH, 3H)kinazolindiont, 11 g nátriumkarbonátot és 14,6 g (0,2 mól) dietilamint szuszpendálunk és a szuszpenziót autoklávban, 120 C°on keverjük 12 órán át. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot híg sósavoldattal eldörzsöljük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet káliumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kristályosan kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket dioxanos átkristályosítással tisztítjuk. 21 g (55%) színtelen, kristályos, 182 C°-on olvadó 3-(7-dietilamino-ß-hidroxi-propil)-6,7,8-trimetoxi- 2,4-(lH, 3H)- kinazolindiont kapunk. Egy másik eljárás szerint a 3-(7-dietilamino-j3- hidroxi-propü)- 6,7,8-frimetoxi-2.4- OH. 3H>-kinazolindiont 2,3,4-trimetoxi-6-metoxikarbonfl-fenilizocianát és 7-dietilamino-ßhidtuM-piupilamin reakciójával állítjuk elő. A reakciót a következőképpen hajtjuk végre: 130 ml vízmentes toluolban 26,7 g (0,1 mól) 2,3,4-trimetoxi-6-metoxikarbonü-fenilizocianátot (3,4,5- trimetoxi-antranilsav-metilészter és foszgén reakciójával előállított termék) oldunk, és az oldathoz szobahó'méréskleten, keverés közben 16 g (0,11 mól) 7-dietilamino-ß- hidroxi-propilamin 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kristályosan kivált nyersterméket kiszűrjük. A nyers terméket kevés metanollal mossuk, híg sósavoldatban oldjuk, az oldatot élesre szűrjük, és a szűrletet vizes káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált tiszta terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Dioxanos átkristályosítás után 35 g (92%) színtelen, kristályos, 182 C°-on olvadó 3-(7-dietilamino-0-hidroxi-propil)-6,7,8- trimetoXi-2,4-(lH, 3H)- kinazolindiont kapunk. d) 3-[7- Dietilamino-ß-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-propil]-6,7,8-trimetoxi-2,4- (1H, 3H)- kinazolindion 380 ml kloroformban 38,1 g (0,1 mól) 3-(7-dietüamino-0-riidroxi-propil)-6,7,8-trimetoxi- 2,4-(lH, 3H)- kinazolindiont oldunk, és az oldathoz 11,1 g (0,11 mól) trietilamint adunk. Az elegybe szobahőmérsékleten, keverés közben, kb. 30 perc alatt 25,3 g (0,11 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoilklorid 80 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután forrásig melegítjük, és 12 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot keverés közben híg sósavoldatban oldjuk és az oldatot élesre szűrjük. A sósavas szűrletet szilárd káliumhidroxiddal meglúgosítjuk. és az olajosan kivált terméket etilacetátban felvesszük. Az etilacetátos oldatot káliumhidroxid fölött szárítjuk, majd száraz sósavgázt vezetünk az oldatba. 51 g (83,3%) színtelen, tüs, 191-192 C°-on olvadó 3-[7-dietilamino-£ (3,4,5-trimetoxibenzoil-oxi)-propil]-6,7.8-trimetoxi-2,4-(lH, 3H)-kinazolindion- hidrokloridot kapunk. 2 példa 3-[7-(4'- ß- 3,4,5-Tnmetoxí-benzoiloxietil-piperazino-1') -ß-(3,4r 5-trimetoxibenzoiloxi-)- propil]-6,7,8-trímetoxi-2,4-(1H, 3H)-kinazolindion 400 ml vízmentes klórbenzolban 43,8 g (0.1 mól) 3-l7H4'-0-hidroxietii-piperazino-1 >_ ^-hidroxi-propüj-6,7,8-5 trimetoxi-2,4-(lH, 3H)- kinazolindiont és 22,2g (0,22mól trietilamint szuszpendálunk. Az elegybe keverés közben, szobahőmérsékleten 46 g (0,2 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoilklorid 120 ml klórbenzollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 8 órán át 120 10 C°-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot híg sósavoldatban oldjuk, és a savas oldatot vizes káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az olajosan kivált terméket etilacetátban felvesszük. Az etilacetátos oldatot káliumhidroxid 15 fölött szárítjuk, majd sósavgázt vezetünk az oldatba. 54 g (60%) színtelen, tüs, 154-156 C°-on olvadó 3-[7-(4'-0-3,4,5-trimefoxhben70iloxieH1-pipera7Íno-l')-#-<3.4,5- trimetoxibenzoil-oxi)-propill- 6,7,8-trimetoxi-2,4-(lH,3H)- kinazolinondihidroklondot kapunk. 20 i. példa a) 2-Nitro-3,4,5- trimetoxi-N-(7-d>ietilamino-/3-hidroxipropill-benzamid 82.6 g (0,3 mól) 2-nitro-3,4,5-trimetoxibenzoilklorid 200 ml vízmentes benzollal készített oldatát keverés közben 43,8 g 25 (0,3 mol) 7-dietilamino-ß- hidroxi-propilamin és 30,3 g (0,3 mól) trietilamin 500 ml vízmentes benzollal készített oldatába csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket lúg 30 sósavoldatban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet vizes káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az olajosan kivált bázist etilacetátban felvesszük, az etilacetátos oldatot néhányszor vizzel mossuk, káliumhidroxid fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Sárgás, olajos 2-nitro-3,4,5-trimetoxi-35 -N-7- dietilamino^-hidroxipropiD-benzamidot kapunk, hozam: 91 g (79%). b) 2-Nitro- 3,4,5-tnmetoxi-N-[7-dietilamino-ß-(3,4, 5" tri " metoxíbenzoiloxi)-propil]-benzamid 200 ml vízmentes benzolban 38,5 g (0,1 mól) 2-nitro-40 3,4.5-trimetoxi-N-(7-dietilamino-(3- hidroxipropil)- benzamidot és 15,15 g (0,15 mól) trietilamint oldunk, és az oldathoz keverés közben 34.5 e (0,15 mól) 3.4,5-trimetoxibenzoüklorid 150 ml vízmentes benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet forrásig melegítjük és 6 órán át keverés és visszafolyatás 45 közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 300 ml vízzel elegyítjük, és a benzolos réteget elválasztjuk. A benzolos oldatot híg sósavoldattal kirázzuk. A vizes sósavoldatot vizes káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és az olajosan kivált bázist etilacetátban felvesszük. Az etilacetátos oldatot vízzel 50 mossuk, káliumhidroxid fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket alkoholból átkristályosítjuk. 46 g (79,5%) enyhén sárgás, kristályos, 107 C°-on olvadó 2-nitro-3,4,5-t rime toxi-N-[7-die tilamino-)3-( 3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)- propilj-benzamidot kapunk. 55 c) 2 Amino- 4,5-trimetoxi-N-[7-dietilaminó-0-(3,4,5-trimetoxibeiuoHoxO-propil \. benzamid 250 ml metanolban 58 g (0,1 mól) 2-nitro-3,4,5- trimetoxi-N-[7- dietilamino-ß- (3,4,5-trimetoxibenzoiloxi) -propilj-benzamidot oldunk és az oldatot Raney-nikkel jelen-60 létében, 30-40 C°-on, 70 atm. hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot etilacetátban felvesszük, és az oldathoz éteres sósavoldatot adunk. 49 g (78,7%) 2-amino-3,4,5-trimetoxi-N-[7-dietilamino-ß<3,4 r5-tri-65 metoxibenzoiloxi)- propüj-benzamid- dihidiokloridot kapunk. A színtelen, tűkristályos termék 75 C°- on bomlás közben olvad. d) 3-f-7- Dietilamino-/3(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)- propil] -6,7,8-trimetoxi-2,4- (1H,3H)-kinazolindion 70 300 ml klórbenzolban 54,9 g (0,1 mól) 2-amino-3,4,5-trimetoxi-N-[7<lietüarnino-/3- (3,4,5- trimetoxibenzoiloxi)propilj- benzamidot és 11 g nátriumkarbonátot szuszpendálunk és a szuszpenzióba 40-50 C°-on 12 g (0,11 mól) klórhangyasavetilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 10 75 órán át 100 C°-on keverjük. A szervetlen sókat forrón
