161443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dionok előállítására

3 161443 4 helyzetben hidroxialkilcsoportot tartalmaznak (R t

=hidroxialkil), célszerűen a megfelelő 1-aciloxialkil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5- benzodiazepin-4-onokbol indulunk ki, és az oxidáció befejeztével lehasítjuk az aciicsoportot. Azokat az (I) általános képletű végtermékeket, amelyekben Rí hidrogénatomot jelent, adott esetben utólag ismert módon aikilezhetj ük. A fent leírt módon előállított (I) általános képletű vegyületeknek erős idegcsülapító és görcsoldó hatásuk van, nagyon csekély toxicitás mellett, és nappali nyugtatóként használhatók. Különösen kitűnnek azok a vegyületek, amelyekben R! hidrogénatomot, metil-, |3hidroxietU- vagy allilcsoportot, R2 fenil- vagy a-piridil-csoportot és Rj halogénatomot vagy trifluormetil- vagy nitrocsoportot jelent. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek egyszeri adagja 1-50 mg, előnyösen 5-25 mg, és napi adagja 10-150 mg. Gyógyászati felhasználásra a vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti töltő- vagy hordozóanyagokkal, szétesést elősegítő-, kötő-, csúsztató-, tömítő- vagy higítóanyagokkal, oldószerekkel vagy oldódást elősegítő szerekkel vagy depóhatást elősegítő szerekkel keverjük össze, amelyek a perorális vagy parenterális alkalmazást teszik lehetővé. Gyógyszerkészítményként például tabletták, drazsék, pirulák, kapszulák, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók jöhetnek számításba, és a hatóanyagon kivül még konzerváló- vagy stabilizálószereket, emulgátorokat, pufferanyagokat és egyéb hatóanyagokat, például görcsoldó vagy pszichofarmakológiai hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 3. példa 1-Etil- 7-nitro-5-fenil -1H, 1,5-benzodiazepin -2,4(3H, 5H)dion 31,1 g (0,1 mól) l-etil-7-nitro-5-lenil-lH-2.3,4,5-tetrahidro-1,5 -benzodiazepin-4-ont (op. 160-162 C ) az 1. példával analóg módon oxidálunk. 29,4 g (az elméletinek 90%-a) címben megnevezett vegyületet kapunk. Olvadáspontja 257-259C° Kitermelés: 28,0 g (az elméletinek 82%-a) l-izopropil-7-nitro-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4(3H, 5H)- dión. Olvadáspontja 212-213 C°. 5. példa l-AUil-7 -nitro-5-feml- lH-l,5-benzodiazepin-2,4(3H, 5H)-dion 32,3 g (0,1 mól) l-allil-7-nitro- 5-fenil-lH-2b

3.4,5- tetrahidro-l,5-benzodiazepin^-ont (op. 126-127 C ) az 1. példával analóg módon oxidálunk. Kitermelés: 25,4 g (az elméletinek 75%-a) címben megnevezett vegyület. Olvadáspontja 237-239 C° . 6. példa 7-Klór-l-metü- 5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4(3H, 5H)-dion 79 g (0,276 mól) 7-klór-l-metil- 5-fenil-2.3,4j5-tetrahidrolH-l,5-benzodiazepin-4-ont (op. 133-139 C ) feloldunk 2000 ml acetonban. és az 1. példában leírtak szerint oxidáljuk. Az acetonos oldat bepárlása után metilénkloridban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és 250-300 ml-re bepároljuk. Diizopropiléter hozzáadására 68 g (az elméletinek 82%-a) kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 179-182 5-Fenil-7- trifluormetil-1H-1.5- benzodiazepin-2,4(3H, 5H)dion 6 g (0,02 mól) 5-fenil-7- trifluormetíl-2.3.4.5-tetrahidro-1H-1.5- benzodiazepin-4-ont (op. I*"

1 1'"* <~ > feloldunk 100 ml tiszta acetonban, és 200 g i káliumpermanganát és 30 ml víz hozzáadása után 1 óra hosszat visszdiuiyatassal forraljuk. Kovasavgélen való átszívatással a kivált barnakőt elválasztjuk és a szűredéket bepároljuk. A maradékot feloldjuk metilénkloridban és a 7. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Kitermelés: 2 g (az elméletinek 32%-a). Olvadáspontja 258-260 C° 9. példa l-Metü-5-fenil-7-trifiuormetil- lH-l,5-benzodiazepin-2,4(3H, SHWIion 5 g (0,016 mól) l-metil-5-fenil-7- trifluormetil- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5- benzodiazepin-4-ont (op. 91- 92 C") feloldunk 200 ml etilacetátban, és 15 g aktivált mangándioxid hozzáadása után 20 óra hosszat visszafolyatással forraljuk. Kovasávgélen keresztül leszivatjuk, a szűredéket bepároljuk, amaradékot feloldjuk metilénkloridban, és a fenti módon feldolgozzuk. Kitermelés: 1,5 g (az elméletinek 28%-a címben megnevezett vegyület. Olvadáspontja: 205 -206 C 4. példa 70 l-Izopropil-7 -mtro-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin- 2,4(3H, 5H)-dion 32,5 g (0,1 mól) l-izopropil-7- nitro-5-fenil-lH-2,3.4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-4-ont (op. 170-171 C ) az 1. példával analóg módon oxidálunk. 76 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 /. példa 7-Nitro-5-fenü- IH-l,5-benzodiazepin-2.4(3H,5H)-dion 65 g(0,23 mól) 7-nitro-5-fenil-2.3,4,5- tetrahidro-IH- 1 4 -benzodiazepin-4 -ont (op. 241 C ) feloldunk, illetve szuszpendálunk 2000 ml acetonban. 15 perc alatt hozzacsepegtetünk 120 ml tiszta krómkénsav oldatot (készül 40 g kromtrioxidból, 38 ml kénsavbói és 150 ml vízből). A felmelegedő oldatot 20 percig keverjük. Az oldatot a kiváló krómsókról leöntjük, és kb. 300 ml-re besűrítjük. A maradékot 500 ml vízbe öntjük, rövid időre felforraljuk, majd jégfürdőben kikristályosítjuk. Kitermelés: 63,5 g (az elméletinek 92%-á). Olvadáspontja 272-274 C° (acetonitrübó'l): S-Feml-7- trifluormetil-1H-1,5- benzodiazepin-2,4(3H.5H)dion 35 34.5 g (0.113 mól) 5-fenil-7-trifluormetil- 2,3,4^5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-4-ont (op. 152 153 C ) feloldunk 300 ml jégecetben, és 60 ml krómkénsavat adunk hozzá. 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 liter vízbe öntjük. A kivált nyersterméket leszívatjuk, vízzel 40 mossuk és metilénkloridban feloldjuk. Mosás, szárítás és bepárlás után izopropíléter hozzáadására 30 g (az elméletinek 83%-a) címben megnevezett vegyületet kapunk. Olvadáspontja 258-260 C° 45 8. példa 2. példa 50 l-Metil-7-nitro- 5-fenü-lH-l,5- benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 29.7 g (0,1 mól) l-metil-7-nitro-5 -fenil-lH-2^3,4.5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-4-ont (op. 123-125 C ) az 1. példával analóg módon oxidálunk. 27,6 g (az elméletinek 88%-a) 55 cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 178-180 C 30 7. példa 2