161443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dionok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja. 1971.11.12. (BO-1273) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: 1970. II. 13 (P 20 06 601.2) Közzététel napja 1972. IV. 28. Megjelent 1974.1.31. 161443 Nemzrtközi otztélyozái: C 07 d 53/04 ** . «' Feltaláló(k): dr. Weber Karl-Heinz vegyész, Gau-Algesheim, dr. Bauer Adolf vegyész, dr. Merz Herbert vegyész, Ingelheim, dT. Minek Klaus állatorvos, Gau-Algesheim, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein. Német Szövetségi Köztársaság Eljárás szubsztituált IH—1,5—beRzodfczepin-2,4(3H, 5H)-dionok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képletű szubsztituált lH-1.5-benzodíazepm-2.4(3H.5H)-dionok előállítására. Ebben a képletben Rí hidrogénatomot vagy adott esetben hidroxi-, metoxi- vagy acetoxícsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, ciklopropilmetil-, ciklohexil- vagy allilcsoportot. R, hidrogénatomot, adott esetben orto-helyzetben halogénatommal, metil-, metoxi-, trifluormetil-, nitro-, cianovagy alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot és R3 hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluormetil-, nitrovagy cianocsoportot jelent. Az új eljárásnak az a lényege, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R,, R2 és R 3 a fenti jelentésűek - erős oxidálószerekkel a megfelelő 2,4-dionokká oxidálunk. A 281 045 és 281 037 számú osztrák szabadalmi leírások már ismertettek két eljárást l,5-benzodiazepin-2,4-dionok előállítására. Az eljárások alkalmasak az ott megnevezett vegyületek előállítására, de használhatatlannak bizonyulnak bizonyos szubsztituensek esetében, különösen akkor, amikor azok a benzodiazepin molekula 7-helyzetében vannak. Ilymódon eddig nem sikerűit az 1,5- benzodiazepin sorban a 7-helyzetben nitrocsoportot hordó vegyületeket előállítani, pedig éppen ezek bizonyultak különösen hatásosaknak. • Azonkívül az oxidációs eljárás sokkal gazdaságosabb. Rövidebb idő alatt és jobb hozammal megy végbe, mint az l,5-benzodiazepin-2,4-dion molekula felépítése. Az utóbbi sokkal bonyolultabb, az előálló közbülső termélo-k nehezebben kezelhetők, mint az oxidálandó 1,5-benzodiazepinon-éi (II) általános képletű vegyület), amely a megfelelő 4-szubsztituált 2-nitroanilinnak akrilsavval való reagáltatásával, a kondenzációs termék gyűrűzárásával és azt követő arilezéssel könnyen hozzáférhető. 5 Ismeretes továbbá, hogy az 1,4-sorba tartozó 2.3-dihidrobenzodiazepineket erős oxidálószerekkel a megfelelő 2,3-dihidrobenzodiazepin-2-onokká lehet oxidálni [R. J. Freyer és munkatársai, J. Org. Chem.30, 1308 (1965)]. Az 1,4-sorban azonban a kitermelések rosszak, például a 7-nitro-5-feniH,3-10 dihidro- 2H-l,4-benzodiazepin-2-oné jégecet oldószerrel 23,8%. Az eljárás nem alkalmazható az 1,5-sorbeli nitroszármazékok előállítására. Az 1,5-sorba tartozó benzodiazepinek nagyon érzékenyek a hidrolízisre: savak hatására könnyen gyűrűhasadás, illetve 15 imidazollá való gyűrűszükülés következik be [J. Am. Chem. Soc. 66, 1810(1944)]. Ezért várható lenne, hogy erős savas közegben végzett oxidáció a gyűrűvázat a fent leírtak szerint változtatja meg. Meglepő módon azonban az oxidáció itt simán és a kivánt végtermékek nagyon jó kitermelésével megy 20 végbe. A vegyületek egy része szobahőmérsékleten már néhány perc alatt oxidálódik. Az oxidációt előnyösen krómsav és kénsav elegyével végezzük, azonban a leírt eljáráshoz a káliumpermanganát és az aktivált mangándioxid is jól használható. 25 A krómsav és kénsav elegyével és a káliumperrnanganáttal való oxidációhoz különösen olyan a vízzel elegyedő oldószerek használhatók, amelyek az adott reakciókörülmények között nem oxidálódnak, például aceton, metiletilketon, jégecet, dioxán, tetrahidrofurán vagy ezen oldószerek elegyei. 30 Az aktivált mangándioxiddal végzett oxidáció ezenkívül etilacetáttal, díetiléterrel, metilénkloriddal és kloroformmal is jól végrehajtható. A reakcióhőmérséklet a használt kiindulási anyagtól függ, és általában 20 C és a választott oldószer forráspontja között 15 változhat. Olyan végtermékek előállítására, amelyek az 1-161443
