161442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-ciano-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi-3-alkilamino-propánok előállítására

5 161442 5. példa l-(2-Ciano-5-metü-fenoxi)-2-hiaVoxi-3-(l,l-dimetubutilamino)-propán-hidroklorid a d) eljárásváltozat szerint 0,844 g l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-3-(l,l-dünetilbutilami- 5 no)-2-propanol-tetrahidropiraniléternek 10 ml n sósavval készült oldatát 30 percig forró vizfürdó'ben melegítjük. Lehűlés után az oldatot 20%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kiváló bázist éterben oldjuk. Mosás, szárítás és az éter elpárologtatása után a maradékot etanolban 10 oldjuk, alkoholos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk. és étert hozzáadva hidrokloridként <«| kikristályosítjuk. Olvadáspontja 185-182 C°. Hozam 250 mg. 6. példa 15 l-(2-Ciano-5-metil-fenoxi)-2hidroxi-3-(l,l-dimetilpropilaminoVpropán-hidroktorid a7 e) eljárásválto/at «érint 2,9 g' l-(2-ciano-5-metü-fenoxi)-2-hidroxi-3-N-acetil-N(l,l-dimetilpropilamino)-propánnak és 1 g káliumhidroxid- 20 nak 30 ml etanollal készült oldatát 2 óra hosszat visszafolyatás és keverés közben forraljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékhoz vizet adunk, híg sósavval megsavanyítjuk, és egyszer éterrel \ extraháljuk. A vizes fázist 20%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, es a kivált bázist éterben oldjuk. Mosás, szárítás és az éter elpárologtatása után a maradékot etanolban oldjuk, alkoholos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, és étert hozzáadva hidrokloridként kikristályosítjuk. Olvadáspontja 188-192 C°. Hozam 2,0 g. 7. példa 1. Tabletták Gyógyszerkészítmények 1 - (2-eiano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(l,l-dimetilbutilamino)-propán-hidro klorid kukoricakemény itő kalciumfoszfát magnéziumsztearát 20,0 g 164,0 g 240,0 g 1,0 g 425,0 g Előállítás: Az alkotórészeket egymással alaposan összekeverjük, és a keveréket a szokásos módon granuláljuk. A granulátumokból 1000 db 425 mg-os tablettát sajtolunk 20-20 mg hatóanyagtartalommal. 2. Zselatinkapszulák 1 kapszula tartalma: H2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(l,l-dimetilbutilamino)-propán-hidroklorid 25,0 mg kukoricakeményitó' 175,0 mg 200,0 mg l-(2-Ciano-5-metü-fenoxj)-2-hidroxi-3 (1,1-dimetilbutiíamino)-propán-hidroklorid a g) eljárásváltozat szerint 3,33 g N,N'-di-(l,l-dimetübutil)-N'[2-hidroxi-3-(2-ciano-5-metüfenoxi)-propil]-karbamid, 20 ml tetralin és 200 mg litiumklorid keverékét 1,5 óra hosszat olajfűrdó'ben 200 C°-on melegítjük. Lehűlés után éterrel hígítjuk, és 2 ízben 10-10 ml n sósavval extraháljuk. A sósavas kivonatot egyszer éterrel mossuk, és 20%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A kivált bázist éterben oldjuk. Mosás, szárítás és az éter elpárologatatása után a maradékot etanolban oldjuk, alkoholos hidrogénklorid oldattal megsavanyítjuk, és étert hozzáadva hidrokloridként kikristályosítjuk. Olvadáspontja 187-189 C°. Hozam 1,6 g. 8. példa 1 -(2 -C ian o - 5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-( 1,1-dimetilbutilamino)-propán-hidroklorid az f) eljárás változat szerint 2,74 g 3-(l,l-dimetilbutil)-5-(2-ciano-5-metilfenoximetil)-~ oxazolidinon-(2), 2,8 g káliumhidroxid, 6 ml viz és 20 ml etanol keveréké! keverés és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, híg sósavval megsavanyítjuk, és 2 ízben kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kivált bázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk, alkoholos hidrogénklorid oldattal megsavanyítjuk, és étert hozzáadva kikristályosítjuk a hidrokloridot. Olvadáspontja 180-181 C°. Hozam 1,5 g. A közölt példákkal analóg módon állíthatók elő olyan 65 további (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletben R a következő' csoportokat képviseli: 1-etilpropil 1-metilbutil 70 1,2-dimetilpropil 1,2-dimetilbutil 1,3-dimetilbutil 1-etilbutil l-etil-3-metilpropil 75 25 Előállítás: A két alkotórészt alaposan összekeverjük, és a keveréket 200 mg-os adagokban alkalmas meretu zselatinkapszulákba töltjük. Minden kapszula 25 mg hatóanyagot tartalmaz. 30 3. Injekciós oldat Az oldat a következő alkotórészekből készül: H2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(l,3-dimetilbutilamino)-propán-hidroklorid 1,5 sr. etiléndiamintetraecetsavas nátrium 0,2 sr. 35 desztillált vízzel kiegészítve 100,0 sr.-re Előállítás: A hatóanyagot és az etiléndiamintetraecetsavas nátriumot kellő mennyiségű vízben oldjuk, és a többi vízzel feltöltjük a megadott térfogatra. Az oldatból kiszűrjük a szuszpendált 40 részecskéket, és az oldatot aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük. Ezután az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Egy-egy ampulla 15 mg hatóanyagot tartalmaz. 4. Depódrazsék 45 Mag: l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2- hidroxi-3-(l-etil-3-metil-propilamino)- propán-hidroklorid 25,0 g karboximetilcellulóz 295,0 g sztearinsav 20,0 g 50 cellulózacetátftalát 40,0 g 380,0 g Előállítás: A hatóanyagot, a karboximetilcellulózt és a sztearinsavat 55 jól összekeverjük,és a keveréket szokásos módon granulájuk, a eeliulózaeetatttalát 200 ml etanol-etilacetát eleggyel készült oldata segítségével. A granulátumból 380 mg-os magokat sajtolunk, majd azokat ismert módon bevonjuk 5% polivinilpirrolidont és cukrot tartalmazó vizes oldattal. Egy-egy 60 drazsé 25 mg hatóanyagot tartalmaz. Tabletták 1 -(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(l,l-dimetU-propilaminoj-propán- hidroklorid 35,0 g 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidinopirimido [5,4-d] pirimidin 75,0 g tejcukor 164,0 g kukoricakeményitó' 194,0 g kolloid kovasav 14,0 g polivinilpirrolidon 6,0 g magnéziumsztearát 2,0 g oldható keményítő 10,0 g 500.0 g 3