161442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-ciano-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi-3-alkilamino-propánok előállítására

3 161442 4 előállítására 2-ciano-5-metilfenolt vagy egy sóját alkalikus közegben egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ebben a képletben Z, V és R a fenti jelentésűek. A (IX) általános képletű oxazolidinonok például l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2,3-epoxipropánból kiindulva úgy állíthatók eló', hogy az utóbbit (XV) általános képletű (klórhangvasav-etilészterbó'l és egy, (III) általános képletű alkilaminból előállítható) uretánnal - ebben a képletben R a fenti jelentésű -reagáltatjuk. Egy (X) általános képletű karbamidszármazék például a Chemical Abstract 58, 3337c helyén megadott módszerrel készíthető, amikor is l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2,3-epoxipropánt egy megfelelően szubsztituált karbamidszármazékkal (például egy (IV) általános képletű vegyülettel) vagy az (V) képletű l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-aminopropánt a megfelelően szubsztituált ciánsavszármazékkal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással készült (I) általános képletű vegyületek ismert módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Alkalmas savak például sósav, hidrogénbromid. kénsav, metánszulfonsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav, borostyánkősav és 8-klórteofillin. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik tengerimalacokon végzett kísérletekben kiváló terápikus, nevezetesen (3-adrenolitikus tulajdonságokat mutattak, és ezért például szívkoszorúér-megbetegedések kezelésére és megelőzésére, valamint szivaritmiák, különösen tachikardia kezelésére alkalmazhatók az embergyógyászatban. Ebben a vonatkozásban messze felülmúlják a szerkezetileg hasonló vegvületek például a? l-(2-ciano-3-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3- izopropaliaminipropánés az 1-(2-ciano-3-metil-tenoxi) -2-hidroxi 3-terc-butilaminopropán hatását. A találmány szerinti vegyületek egyes adagja 0,5-300 mg, előnyösen 1-60 mg (peroralisán), illetvén 0,1-10 mg (parenteralisán). . A találmány szerinti eljárással készült vegyületek, illetve savaddiciós sóik feldolgozása a szokásos gyógyszerkészítményekké, vagyis oldatokká, emulziókká, tablettákká, drazsékká vagy depó alakokká ismert módon történhet az e célra használatos«cgéd-, hordozó- lazító-, kötő-, bevonó- és csúsztató anyagok, ízesítő- és (

édesítőszerek, depóhatás kiváltásához szükséges szerek vagy oldaskozvetitők felhasználásával. A találmány szerinti vegyületek, illetve savaddiciós sóik más farmakodinamikailag hatásos anyagokkal, például szimpatikomimetikoumokkal, koszorúértágítókkal, szívglikozidolokkal vagy nappali csillapítókkal is kombinálhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében legközelebb álló vegyületeket a 157 630 lajstromszámú magyar szabadalmunk leírása ismerteti. Ezek az ismert vegyületek a fentemlített 3-metil-fenoxi-analógok. A találmány szerint, készült vegyületek izoproterenolantagonisztikus hatását tengerimalacokon uretán narkózisban vizsgáltuk, összehasonlítva a fent megnevezett két vegyülettel. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze: Izoproterenol-anatagon izmus (Diklónzoproterenolé - 1) 1- (2-ciano-3-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán 55 l-(2-ciano-3-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-terc. -butilamino-propán 13,7 1 -(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3(l,l-dimetilpropil)-amino-propán 130 A találmány szerint készült utolsó vegyület tehát hatásos-; ságában többszörösen felülmúlja a két ismert vegyületet. A következő példákban részletesen ismertetjük az eljárás gyakorlati végrehajtását a találmány terjedelmének ezekre való korlátozása nélkül. 1. példa l-(2-Ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(l,l-dimetilbutilamino)-propán-hidroklorid az a) eljárásváltozat szerint S 7,45" g (0,0395 mól) l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2,3-epoxipropán feloldunk 60 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 15 ml (0,0825 mól) 1,1-« dimetilbutilamint és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot híg sósavval meg-10 savanyítjuk, és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűredéket nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, mire a felszabadult bázis kristályosan kiválik. Ezt elkülönítjük, megszárítjuk, és etilacetátból petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk: A kristályos terméket kevés acetonitrilben oldjuk, éteres hdirogén-15 klorid oldatot adunk hozzá, és a kivált hidrokloridot leszívatjuk. Hozam 5.7 g. Olvadás pontja 180-183 C °. i0 2. példa 1-(2-Ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-( 1,1-dimetilpropilamino)-propán-hidroklorid az a) eljárásváltozat szerint 7,45 g (0,0395 mól) l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2,3-25 epoxipropánt feloldunk 60 ml etanolban, hozzáadunk 17,5 g (0,2 mól) 1,1-dimetilpropilamint, és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot híg sósavval megsavanyítjuk, és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűredéket nátriumhidroxiddal * meglúgosítjuk, mire a felszabaduló bázis kristályosan kicsapódik. A bázist elkülönítjük, szárítjuk, és etiíacetátból petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk. A kristályos terméket ezután kevés acetonitrilben oldjuk, éteres hidrogénklorid oldatot adunk hozzá, és a kivált hidrokloridot le-35 szívatjuk. Hozam 9,0 g. Olvadáspontja

187 -188 C° 3. példa l-(2-Ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(l,l-dimetilbutilarnino)-propán-hidroklorid a b) eljárásváltozat szerint 6,5 g (0,024 mól) l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-bróm-propanol, 1,3 g N,N'-diízopropilkarbamid és 25 ml tetralin keverékét 1 óra hosszat 200 C°-on melegítjük. Lehűlés után étert és vizet adunk hozzá, és leszívatással elválasztjuk az átalakulatlan karbamidszármazéktól A szűredéket híg sósavval megsavanyítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A savanyú hideg fázist híg nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és az ekkor kiváló bázist éterben oldjuk. Mosás, szárítás és bepárlás után olajos maradékot kapunk. Ezt etanolban oldjuk, alkoholos hidrogénklorid oldattal megsavanyítjuk, és étert hozzáadva kikristályosítjuk. Olvadás pontja 180-183 C°. Hozam 1,7 g. 4. példa __ 1 -(2-Ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(l,l-dimetilpropilamino)-propán-hidroklorid a c) eljárásváltozat szerint 1,4 g (0,068 mól) l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-aminopropánt, 4,6 g (0,07 mól) 1,1-dimetilpropilbromidot, 0,7 g (0,007 mól) nátriumkarbonátot, 200 mg káliumjodidot 65 és 15 ml etanolt visszafolyatás és keverés közben 30 óra hosszat forralunk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékhoz híg sósavat adunk, és éterrel egyszer extraháljuk. A savas fázist 20%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kiváló bázist éterben oldjuk. Mosás, szárítás és az éter elpárologtatása után a visszamaradt olajat etanolban oldjuk, alkoholos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, és étert hozzáadva kikristályosítjuk. A terméket etanolból és éterből átkristályosítva tisztítjuk. Olvadáspontja 187-189 C°. Ho-75 zam 600 mg.