161434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilimidazolil-zsírsav-származékok előállítására
11 161434 12 (26. példa), bisz-(4-metoxifenil)-imidazolil-ecetsav-metilészter (szabad bázis) (27. példa), bisz-(4-nitrofenil)-imidazolü-ecetsav-etilészter-hidro klorid (28. példa). 5 A. kísérlet Fehér egéren kísérletileg kiváltott 10 Candida-fertó'zés kezelése az 1, 31,41, 51, 11, 13, 21, 23, 25, 26, 27, és 28. példában előállított vegyülettel 20-22 g testsúlyú CF, SPF törzsbe tartozó, hím 15 egereket intravénás úton állatonként 2-5 x lüb Cendida albicans sejttel fertőzünk meg. A kezeletlen állatok a megfertőzés után 6 napon belül elpusztultak. A többi csoport állatainak naponta 1-2x30-60 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be orális dózisban. A megfertőzés utáni 20 hatodik napon 20 állat közül átlagban 13-16 életben maradt. A 13. példában előállított vegyülettel kezelt állatok közül ebben az időpontban 19-20 maradt életben. Az 1., 3., 5., 13., és 28. példánkban előállított vegyületek optimális napi dózisa 2x50 mg/kg, míg a 4., 11., 2., 25., 26. és 27. 25 példákban előállított vegyületek optimális napi dózisa 2 x 60 mg/kg. A fenti kísérletben a vegyületeket 0,25%-os glükóz-agárban szuszpendáltuk, és gyomorszondával adtuk be. 30 B. kísérlet Egerek kísérletes Candida es Histoplasma-íertózesének kezelése a 13. példában előállított 35 vegyülettel, parenterális beadás esetén A 13. példában előállított vegyületet napi 2 x 25 mg/kg dózisban, parenterális úton adjuk be az allatoknak. A 40 megfertőzés utáni hatodik napon 20 állat közül 18 életben maradt. C. kísérlet 45 Tengerimalacok kísérletes Trichophyta-fertőzésének kezelése a 13. példában előállított vegyülettel, helyi alkalmazás esetén 50 A kísérleti állatokat Trichophyton mentagrophytessel fertőztük meg. A megfetőzes utam harmadik napon a megfertőzés helyét naponta egyszer 0,5 ml 1%-os poüetilénglikol 400-as hatóanyag-oldattal ecseteltük be. A kezelést a 55 megfertőzés utáni 14. napig végeztük. A kezelés ideje alatt a bőrfertőzés megszűnt, a bőrfelület begyógyult. A megfertőzött, kezeletlen kontrollállatoknál a megfertőzés utáni kb. 30. napon vérző fekélyek keletkeztek, és u megfertőzés helyén szó'rhúllás lépett fel. 60 A fentiekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek meglepően jó antimikotikus hatást fejtenek ki. A hatóanyagokat a következő megbetegedések kezelésére használhatjuk fel: a) Humán gyógyászatban: 65 1. Trichophyton-, Mikrosporium-, Epidermophyten-, Aspergillus-, Candida albicans-gombafajok és egyéb élesztőgombák által okozott dermatomikózis kezelésére. 2. Élszetőgombák, penészgombák és dermatophyták által okozott organomikózis kezelésére. 70 b) Állatgyógyászatban: Élesztőgombák, penészgombák és dermatophyták által okozott dermatomikózis és organomikózis kezelésére. Az új (I) általános képletű vegyületeket és sóikat orálisan, pare nteralisán és lokálisan használhatjuk fel. 75 A megfelelő hatás biztosítása érdekében a betegnek naponta előnyösen kb. 20 - kb. 50 mg/kg mennyiségű hatóanyagot adunk be. Egyes esetekben, a kisérkh allatok súlyától, az adogolás módjától, az állatfajától, a gyógyszerrel szemben fellépő egyéni érzékenységétől, a felhasznált gyógyszerformától, a beadagolás időpontjától és az egyes dózisok beadása között eltelt időtartamtól függően a fneti dózishatároktól el is térhetünk. Ennek megfelelően egyes esetekben a megadott legkisebb értéknél kevesebb hatóanyaggal is megfelelő hatást érhetünk el, míg más esetekben a felső dózishatárt át kell lépnünk. Ha nagyobb mennyiségű hatóanyagot kívánunk beadni, az egy nap alatt beadandó hatóanyagmennyiséget előnyösen napi több részletben adjuk be. A fent közölt dózistartomány feltehetőleg a humán gyógyászat területén is érvényes, és ugyanígy érvényesek a korábban közölt szempontok is. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban, vagy gyógyászatilag alkalmazható segédanyagokkal együtt gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények pl. tabletták, kapszulák, hintőporok, permetek, vizes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixirek. szirupok és hasonlók lehetnek, amelyek közömbös segédanyagokat, így szilárd hígító- vagy töltőanyagokat, steril vizes közegeket ill. különféle nem-toxikus szerves oldószereket tartalmazhatnak. Az orális alkalmazásra szánt tabletták és egyéb gyógyszerformák természetesen édesítőszereket és egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények -a fent közölt napi dózishatároknak megfelelően - a készítmény összsúlyára vonatkoztatva kb: 0,5-90 súly% mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az orális alkalmazásra szánt tabletták természetesen adalékanyagokat, így nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot, továbbá töltőanyagokat, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt és hasonló anyagokat, és kötőanyagokat, így polivinilpirrolidont, zselatint és hasonló anyagokat tartalmazhatnak. A tabletták előállításához továbbá sikosítószereket, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot is felhasználhatunk. Az orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek a hatóanyag mellett különféle ízjavítószereket, színezékeket, emulgeálószereket és/vagy hígítószereket, pl. vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint és egyéb hasonló hatású vegyületeket ill. azok kombinációit tartalmazhatják. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények előállítása esetén a hatóanyagokat szezám- vagy földimogyoróolajban, vizes propilénglikolban vagy NJS-dimetilformamidban, ill a vízben oldódó vegyületeket steril vizes közegben oldjuk. A vizes oldatok szükség esetén szokásos pufferanyagokat tartalmazhatnak. A folyékony hígítószereket megfelelő mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával kell tenni. A vizes oldatok elsősorban intravénás, intravénás, intramuszkuláris és intraperiiom-alis mii-knokként használhatók fel. A steril vizes oldatokat önmagában ismert módon állítjuk elő. Helyi alkalmazásra általában 0,5-5%-os előnyösen 1%-os oldatokat fpl. dimetilformamidos, glicerines, vizes, alkoholos, így etanolos vagy izopropanolos oldatokat vagy pufferoldatokatj állítunk eló. Helyi alkalmazásra emulziókat, szuszpenziókat, hintőporokat és tablettákat is felhasználhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket kapszulák, tabletták, pilulák, drazsék, ampullás készítmények, vagy egyéb dózisegységek formájában készítjük ki. A dózisegységek nagyságát úgy állapítjuk meg, hogy a kezeléséhez szükséges dózisonkénti hatóanyagmennyiséget egy do/isegvseg volgaltas>m. Ismeretes, hogy az ismert antimikotikumok vagy csak élesztőgombák - ellen - pl. Amphotericin B -, vagy csak fonalgombák ellen - pl. Griseofulvin - hatásosak. I Az (I) általános képletű vegyületek orális alkalmazása esetén is mind élesztőgombák, mind fonalgombák ellen hatékonyak. I „ i Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös tulajdonsága, hogy az Amphotericin B-nél lényegesen kevésbé toxikusok, és hatáserősségük jelentősen meghaladja a Griseofulvin hatáserősségét.
