161433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa,alfa-diszubsztituált benzimidazol- származékok és sóik előállítására

g 161433 10 68 g (1 mól) imidazolt adunk, és az elegyet 15 órán át 170 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük és szűrjük. A terméket hússzoros mennyiségű ligroinból átkristályosítjuk. 19,4 g (67%) 1,1-difenil-l-terc. butil-1-imidazolil-metánt kapunk. 5 Hasonló eredményekhez jutunk, ha a kloridvegyületek helyett a megfelelő' bromidvegyületekbó'l indulunk ki. 4. példa 10 (XI) képletű vegyület 19.7 g (0,1 mól) 3-klór-3-fenil-2,2-dimetil-bután (XII. képletű vegyület), 6,8 g (0,1 mól) imidazol, 15 g ízított 15 káliumkarbonát és 500 ml acetonitril elegyét 36 órán át forraljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert. A kapott olajos maradékot vízzel eldörzsöljük, majd etilacetátban felvesszük. Az etilacetátot lepároljuk. 12 g (52,6%) olajos 3-imidazolil-(l)-3- 20 fenil-2,2-dimetil-butánt kapunk. A termék sósavas sója 110 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 17.8 g (0,1 mól) 3-hidroxi-3-fenil-2,2-dimetü-butánt 125 ml metilénklorídban oldunk, és az oldatba forralás közben 10 25 ml (0,14 mól) tionilkloridot csepegtetünk. Az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot a korábbiakban ismereteit módon vízzel eldörzsöljük, majd 2. táblázat Vegyület TrichophyMicrospojele ton spec. ron fel. a) 4 40 b) <4 <4 c) 1-2 1 d) <4 — e) <4 — f) <4 — 9) <4 — h) i) <4 <4 — k) <4 _ 1) <4 _ m) <1 — n) <4 — 0) <4 _ P) <4 _ q) <4 _ r) <4 _ s) <1 _ t) <1 _ u) <1 — 2) In vivo hatás vizsgálata 65 A vizsgálatokat az a), b), d), f), o), p), k) és m) jelű vegyületekkel végeztük el. (A jelölések az 1. táblázat szerintiek) Candidával megfertőzött fehér egereken (CF1(

SPF) vég- 70 zett kísérletek szerint a vegyületek orálisan, 1-2 szeri 30-60 mgltestsúly kg-os dózisban gyógyító hatást fejtenek ki. A ! c), d), f), o), p), k) és m) jelű vegyületekkel kezelt 20 állat közül 16 túlélte a fertőzést, míg a kezeletlen kontrollállatok közül csak 0-2 maradt életben a megfertőzés utáni 6. napon. 76 etilacetátban felvesszük. Az OIÜOSZCÍ: lepároljuk. 18,7 g (95%) 3-klór-3-fenil-2,2-dimetil-butánt kapunk: nrj° = 1,4768. Az eddig ismert antimikotikumok csak élesztőfélék (pl. Amphotericin B), vagy csak fonalgombák (pl. Griseofulvin) ellen használhatók fel. A találmány szerint előállítható vegyületek (pl. az 1. táblázatban szereplő a, b, és c vegyületek) és sóik meglepő módon orális adagolás esetén is mind a fonalgombák, mind az élesztőféleségek ellen hatékonynak bizonyultak. A vegyületek további előnyös tulajdonsága, hogy a melegvérüek jól tolerálják azokat. A találmány szerint előállítható vegyületeket pl. orálisan beadható, vizes emulziókká, szuszpenziókká vagy oldatokká alakíthatjuk. Az antimikotikus hatású készítmények előállításához az új vegyületek (pl. az a, b és c vegyület) sóit is felhasználhatjuk, vizes oldatban. Gyógyászati hatás vizsgálata l) Humanpathogen gombák elleni in vitro-hatás vizsgálata Az új vegyületek (pl. az 1. táblázat a, b és c vegyülete, és gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett sóik erős és szélesspektrumú fungisztatikus hatást fejtenek ki a humanpathogen gombákkal szemben. Az in vitro körülmények között, Sabourand-közegben meghatározott minimális gátló koncentrációkat (Tfml közeg) a 2. táblázatban foglaljuk össze. Candida Penicill. Aspergilalbicans commune lus spec. 10 40 <4 10 2 1 <4 — 4 — 4 — 4 — 4 -4 -10 -100 — 1 — 1 -1 -4 — 10 -4 — 1 — 1 — 1 — (Az állatoknak a vegyületeket a fenti dózisban adtuk be.) A megadott dózis alkalmazásakor a vértükör-átlag 5-12 7/ml, a vértükör-maximum a vegyületek beadása után 4-6 órával lép fel. A készítmények akut orális toxicitása több állatfajon kb. 500-800 mg/kg. Kísérletileg kiváltott Trichophyton-fertó'zés vizsgálata: Kb.: 400-600 g súlyú tengerimalacoknak naponta kétszer, orálisan kb. 30-50 mgjkg mennyiségű c) vagy o) jelű vegyületet adtunk be. Ez a kezelés meggátolta a Trichophyton mentagrophytes és Trichophyton rubrum-fertőzés fellépését. Terápiás kísérletekben azt tapasztaltuk, hogy a