161433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa,alfa-diszubsztituált benzimidazol- származékok és sóik előállítására
11 161433 12 kezelés hatására a mikotikus megbetegedések gyorsan gyógyulnak. Hasonló eredményekhez jutunk, ha az a), b) vagy c) jelű vegyületek helyett egyéb, a találmány szerint előállítható anyagokat alkalmazunk. 5 A gyakorlat szempontjából különösen értékesnek bizonyultak azok a helyettesítetlen imidazol-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, amelyek adott esetben halogénatommal (eló'nyösen az o-, m- vagy p-helyzethez kapcsolódó fluor- vagy klóratommal), vagy rövidszénláncú 10 alkil-csoporttal helyettesített fenil-csoportot hordoznak, valamint az említett vegyületek sósavas, tej savas és szalicilsavas sói. A találmány szerint előállítható imidazol-származékokat az alábbi hatásterületeken alkalmazhatjuk kemoterapios hatású 15 gyógyszerként: a) Humán gyógyászatban: 1. Trichophyton, Mikrosporium, Epidermophyton, Aspergillus, Candida albicans-gombafajok, továbbá élesztőféleségek, pL Coccidioides, Histoplasma és Blastomyces által 20 kiváltott dermatomikózisban, 2. élesztó'féleségek, penészgombák és dermatophyták által okozott organomikózisban. b) Állatgyógyászatban: Élesztó'féleségek, penészgombák és dermatophyták által 25 okozott dermatomikózisban és organomikózisban. A vegyületeket orálisan, parenterálisan, vagy helyileg alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények pl. alkohollal (előnyösen etanollal vagy izopropanollal), pufferoldatokkal vagy 30 pL 2:2:6 arányú dimetilszulfoxid: glicerin: víz eleggyel készített oldatok, hintőporok vagy tabletták lehetnek. ' A vegyületeket embernek átlagosan kb: 15-60 mg/kg-os, előnyösen kb: 20-40 mg/testsúly kg-os dózisokban, legfeljebb 12 órás időközönként, átlagosan 14-20 napig adhatjuk 35 be. Egyes esetekben a fent közölt mennyiségektől el kell térnünk, és a kezelés módjától, az egyéni érzékenységtől, a készítmények fajtájától, és az adagolás időpontjától ül. időközeitől függően a közölt minimális dózisértéknél kisebb, 40 ill. a maximális dózisértéknél nagyobb mennyiségű hatóanyagot adhatunk be. Ha nagyobb hatóanyagmennyiséget kívánunk beadni, a teljes dózist eló'nyösen napi több dózisegység alapjában jutattjuk a szervezetbe. A kemoterápiás gyógyszereket önmagukban, vagy gyógyá- 45 szatilag felhasználható hordozóanyagokkal együtt alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. A különféle közömbös hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények pl. tabletták, kapszulák, hintőporok, permetek, vizes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixirek, szirupok és hasonlók 50 lehetnek. A hordozóanyagok szilárd hígító- vagy töltőanyagok, steril vizes közegek, különféle nem-toxikus szerves oldószerek és hasonló anyagok lehetnek. Az orális felhasználásra szánt tabletták ill. egyéb gyógyszerformák anyagához természetesen édesítőanyagokat és hasonló szereket is ad- 55 hatunk. A gyógyászati készítmények az összmennyiségre számított kb. 0,5-5 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak. A hatóanyagmennyiséget a fent közölt dózishatároknak megfelelően választjuk meg. Az orális alkalmazásra szánt tabletták adalékanyagokat, így nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot vagy dikalciumfoszfátot, töltőanyagokat, pl. keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt vagy hasonló anyagokat, .kötőanyagokat, (pl. polivinilpirrolidont, zselatint, és hasonló anyagokat), továbbá sikosítószereket, pl. magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot vagy talkumot is tartalmazhatnak. Az orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek a hatóanyagon kívül különféle ízjavítószereket, színezőanyagokat, emulgealoszereket és/vagy hígítószereket, pl.vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint vagy hasonló anyagokat, ill. a felsorolt anyagok elegyeit tartalmazhatják. A parenterális készítmények előállítása során a hatóanyagokat szezám- vagy földimogyoróolajban, vagy vizes propilénglikolban vagy N,N-dimetilformamidben oldhatjuk, a vízben oldódó vegyületekből steril vizes oldatokat készíthetünk. A vizes oldatok szükség esetén pufferanyagokat tartalmazhatnak, és a folyékony hígítószerek ozmózisnyomását megfelelő mennyiségű só vagy glükóz segítségével a vérével azonosra állíthatjuk be. A vizes oldatok előnyösen intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális injekciók alakjában adhatók be. A találmány szerint előállított vegyületek az antibiotikus hatáson kívül a kórokozó protozoák, pL Trypanosomák, Trichomonas-fajok, Entamoeba-histolytica és malária-kórokozó, valamint baktériumok, pl. Staphylococcus-, Streptococcus-fajok és Escherichia coli ellen is jó hatást fejtenek ki. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű a,OHÍiszubsztituált benzilimidazol-származékok és savaddiciós sóik előállítására - ahol Rí, Rj és R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio- vagy trifluornietil-csoport, n jelentése 1 vagy 2, A jelentése adott esetben halogénatommal és/vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített fenil-, piridil-, vagy cikloalkil-csoport, vagy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenil- csoport B jelentése egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkilvagy alkenil-csoport, ciklopropil-, ciklohexil-, metilciklohexü-csoport, vagy (IV), (V), (IX) vagy (X) képletű csoport -, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol A, B, X és n jelentése a fent megadott, és Z klórvagy brómatomot jelent - adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, szerves oldószerben, 20-170 C°-on vagy ömledékben legalább elméleti mennyiségű imidazollal reagáltatunk, és a kapott terméket kivánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet -hol R1; R 2 , R3, X, n, A és B jelentése az l.igénypont szerinti - vagy sóját önmagában, vagy kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk. 2 lapon 12 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 6 730159, OTH, Budapest
