161427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilnitril-származékok előállítására
9 161427 10 ként a korábban már felsorolt vegyületeket alkalmazhatjuk. A legelőnyösebb oldószernek a dimetilszulfoxid bizonyult. Bázisként célszerűen metoxid- és t-butoxid-vegyületeket alkalmazunk. A reakciót az oldószer térfogatára számított legalább 0,01 mól/1, előnyösen 0,1 mól/l mennyiségű bázis jelenlétében hajtjuk végre. Egyes esetekben a bázis koncentrációja 2—4 mól/l érték is lehet, rendszerint azonban kb. 1 mól/l-nél kisebb mennyiségű bázist használunk fel. Az oldószer mennyisége nem döntő jelentőségű tényező, mindenesetre elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy az izomerizáció alatt a kiindulási anyag és a végtermék oldatban maradjon. Az izomerizációt szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk, előnyösen azonban a reakcióelegyet melegítjük. Különösen jó hozamot érhetünk el a kb. 20—kb. 75 c C-os hőmérséklet-tartományban vagy ennél magasabb hőmérsékleteken. Ezzel az eljárással különösen előnyösen állíthatunk elő /S-morfolino-a-benzilidén-propionitril-vegyületeket, és 3,4-dimetoxivagy 3,4,5-trimetoxi-benzilidén-származékaikat. A kiindulási anyagként felhasznált benzál-izomert, azaz a megfelelő /?-amino-a-benzilidén-propionitrilt előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő benzaldehid-származékot alkanol és katalitikus mennyiségű bázis jelenlétében /?-amino-propionitril-vegyülettel reagáltatjuk. A „katalitikus mennyiség" kifejezésen az aldehid-reagens mennyiségére számított legföljebb 0,3 mólekvivalenst értünk. A reakcióban alkanolként rendszerint 1—4 szénatomos rövid szénláncú alkanolokat, célszerűen metanolt alkalmazunk. Bázisként a bázissal katalizált kondenzációs reakció ismertetésekor felsorolt vegyületeket alkalmazhatjuk. Különösen előnyösnek bizonyultak a metoxidok és terc.butoxidok. A legjobb eredményt akkor érjük el, ha a reakciót melegítés közben, célszerűen a reakcióelegy visszaf olyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. Amint már közöltük, a kívánt (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületeket elsősorban a kialakítandó —NR5R fi amino-csoport jellegétől függően különböző eljárásokkal állítjuk elő optimális hozammal. A /#-anilino-a-3',4',5'-trimetoxi-benzil-akrilnitrilt pl. különösen előnyösen használhatjuk fel a trimetoprim előállításához, ugyanis a /?-anilino-a-benzil-akrilnitril-vegyületek lényegesen gyorsabban reagálnak guanidinnel, mint az egyéb (V) vagy (VIII) általános képletű /?-amino-származékok. A /?-anilino-közbenső terméket könnyen és tisztán állíthatjuk elő (a termékben szokásos analitikai módszerekkel nem mutatható ki benzál-izomer), és igen nagy hozammal alakíthatjuk 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékká. Az utóbbi lépésben egyáltalán nem, vagy csak kis mennyiségben képződik polimer szennyezés. Meg kell jegyeznünk, hogy a guanidines reakció enyhe körülmények között megy végbe, és a közbenső termék és a végtermék együttes előállítása — az ismert hosszadalmas eljárásokkal szemben — csak néhány órát igényel. A /S-anilino-a-benzil-akrilnitril-származékok többféle előnyös eljárással könnyen előállíthatók — e vegyületeket pl. a kiindulási anyagok vagy a /?-anilino-propionitril beszerezhetőségé-5 tői függően különbözőképpen állíthatjuk elő —, a termékek azonban felhasználás előtt rendszerint elválasztásra és tisztításra szorulnak. A megfelelő ß-morfolmo-propionitril ezzel szemben egyszerűen előállítható, és tisztítás nélkül fel-10 használható. A trimetoxibenzil-származékok előállítása során, és a bázissal katalizált reakciók esetében a morfolino-származékokat rendszerint az olcsóbb és könnyebben beszerezhető nátriummetoxiddal állítjuk elő, míg az anilino vegyülete-15 ket nagyobb hozammal kapjuk, ha bázisként a költségesebb kálium-t.butoxidot alkalmazzuk. Egyes esetekben előnyösebben járunk el úgy, hogy először a morfolino-származékot állítjuk elő, majd a kapott terméket alakítjuk át a kí-20 vánt anilinovegyületté. A találmány szerint továbbá az (V) általános képletű, /S-amino-a-benzilidén-propionitril-szennyezést lényegében nem tartalmazó ß-amino-a-benzil-akrilnitril-vegyületek és güani-25 din reakciójával adott esetben helyettesített fenilgyűrűt tartalmazó 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékokat állítunk elő. A találmány szerint különösen előnyösen (IX) általános képletű vegyületéket állítunk elő — ahol R', R2, R 3 30 és R' 1 jelentése a fent megadott — a megfelelő. /?-amino~a-benzilidén-propionitril-szennyezé=+ lényegében nem tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek és guanidin reakciója futján. A reakció során a kívánt végtermékek nagy ho-35 zammal képződnek, és sem polimerszennyezést, sem színes szennyező anyagokat nem tartalmaznak. Ez az utóbbi előny rendkívül jelentős, ugyanis gyógyszergyártási célokra csak igen tiszta anyagok használhatók fel, és a szennyezett 40 anyagok tisztítása nagy ráfordítást igényel. A találmány szerinti eljárással tehát igen előnyösen állíthatunk elő benzil-pirimidin-származékokat. Különösen erős hatással rendelkeznek azok az 5-benzil-pirimidin-származékok, amelyekben a 5 fenil-csoport p-helyzetéhez alkoxi-, pl. metoxi-csoport, és a szomszédos meta-helyzethez/helyzetekhez előnyösen hasonló szubsztituens kapcsolódik. Ugyancsak jó hatással rendelkeznek azok a származékok, amelyekben a fenil-csoporthoz a felsorolt helyettesítőkön kívül az orto-helyzetben rövid szénláncú alkil-csoport, pl. metilgyök kapcsolódik. A legelőnyösebb hatású pirimidin-származékok a trimethoprim, diaveridine, ormetoprim és analógjaik. Az 5-benzil-pirimidin-származékok, így a (IX) általános képletű vegyületek, valamint a fent felsorolt helyettesítőket tartalmazó származékok különösen előnyösen állíthatók elő a megfelelő „„ /?-anilino-származékokból. Az amin-vegyületet előnyösen magas hőmérsékleten, rövid szénláncú alkanol oldószer, pl. metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében reagáltatjuk guanidinnel. A reakciót előnyösen az elegy visszaf olyatási hő-65 mérsékletén hajtjuk végre, egyes esetekben
