161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 19 20 lóan a két treo izomer elegyét eredményezik. Ezeket a különféle glikol-elegyeket szilikagélen végzett kromatografálással választjuk el az egyes izomerekre. Ez az elválasztás azonban rendesen nem szükséges, mivel valamennyi izomer eritro glikolt és valamennyi izomer treo glikolt fel lehet használni intermedierként a VIII. és XII. általános képletű végtermékek előállítására, a jelen találmány szerinti és a „B", „C", „D", „E" és „F" reakcióábrán bemutatott eljárásban, továbbá az „A" reakcióábra értelmében, a találmány egyéb végtermékeinek előállítására. így a különféle XVII. általános képletű glikol-izomerekből álló elegyek, melyeket a különböző XVI. általános képletű olefin-izomerekből állítunk elő, mind alkalmasak ezen célokra. A XVII. általános képletű glikolnak XVIII. általános képletű gyűrűs ketállá való átalakítását („B" reakcióábra) úgy valósítjuk meg, hogy az említett glikolt valamilyen savas katalizátor, mint pl. kálium-hidrogénszulfát vagy 70%-os vizes O II perklórsav jelenlétében egy R12 — C — R13 általános képletű dialkilketonnal reagáltatjuk, ahol R12 és R13 1 — 4 szénatomos alkilgyököt képvisel. Ennél a reakciónál a víz távolléte kívánatos, és a ketont nagy feleslegben célszerű használni. Az alkalmas ketonok példái: aceton, metiletilketon, dietilketon, metilpropilketon és hasonlók. Ebben az eljárásban előnyösen acetont használunk reaktánsként. A XVIII. általános képletű gyűrűs ketálok átalakítását a XIX. általános képletű gyűrűs ketálokká úgy valósítjuk meg, hogy a XVIII. általános képletű ketált egy XX. általános képletű acetilénsorbeli alkilezőszerrel alkilezzük, melyben A jelentése az előbbiekben már megadott és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent („C" reakcióábra). A XVIII. általános képletű vegyületeknek XIX. általános képletű vegyületekké való átalakítására bármilyen alkilezési eljárást alkalmazhatunk, amely a szakmában gyűrűs ketonoknak alkilhalogenidekkel — különösen halogén-alkánsavészterekkel — történő alkilezésére ismert és használatos. Lásd például a hasonló alkilezések kivitelezésére nézve az előbbiekben említett 702.477 számú belga szabadalmat. Ezeknél az alkilezéseknél előnyös, ha Hal bróm-atomot képvisel. A szokásos bázisok közül bármelyiket használhatjuk ezen alkilezéshez, pl. alkalmazhatunk alkálifém-alkoxidokat, alkálifémamidokat és alkálifém-hidrideket. Előnyösek az alkálifém-alkoxidok, különösen a terc.-alkoxidok. Alkálifémként előnyös a nátrium és kálium. Különösen előnyös a kálium- terc.-butoxid. Ezen alkilezésekhez előnyös hígítószer a tetrahidrofurán és az 1,2-dimetoxietén. A kívánt XIX. általános képletű vegyület előállítására és elkülönítésére szolgáló eljárások egyébként szakmai körökben ismertek. Az alkilezési eljárás az a- ós /?-alkilezési termékek elegyét eredményezi, vagyis a XIX. általános képletű termék oly elegyét kapjuk, melyben a -CH2-C=C-A-CH 2 0-THP gyök részben <xkonfigurációval, részben /S-konfigurációval kapcsolódik. A THP jelölés 2-tetrahidropiranil-gyököt jelent. Ha kb. egy ekvivalens bázist használunk a XVIII. általános képletű keton egy ekvivalensére, 5 úgy rendesen az a-konfiguráció dominál. A bázis feleslegben való alkalmazása és hosszabb reakcióidő azt eredményezi, hogy a /5-termékből nagyobb mennyiség keletkezik. Ezeket az a — ß izomerelegyeket ebben az állapotban, vagy a „D", „E" és 10 „F" reakcióábra szerinti többlépéses eljárások bármelyik következő lépése során elválasztjuk. Erre az elválasztásra előnyös módszer a szilikagélen végzett kromatográfia. A XX. általános képletű alkilező-szereket a „C" 15 reakcióábrán bemutatott reakciósorozattal állítjuk elő. A Br—A—CH2 OH általános képletű kiindulási reáktánsok omega-brómalkoholok. Ezek ismert vegyületek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. így például, ha a végter-20 mékben A egy trimetiléngyököt jelent, mint a racém PGE2 és 5,6-dehidro-PGE 3 esetén, a szükséges 4-brómbutanolt tetrahidrofuránnak hidrogénbromiddal történő reagáltatásával állítjuk elő. Más XXIV. általános képletű brómglikolok 25 („C" reakcióábra) alkalmazásának bemutatására vegyük tekintetbe az előbbiekben leírt azon VIII. általános képletű speciális vegyületeket, melyekben A = -(CH2) b -Z- (ahol b = 0, 1, 2 vagy 3 és Z 1 vagy 2 fluoratommal, metil- vagy etilgyök-30 kel, vagy pedig egy 3 — 4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített etiléngyök). Ezeket a Br—(CH2 )b— Z—CH2 OH általános képletű omega-brómalkoholokat a megfelelő HOOC-Z-COOH általános képletű borostyánkősavakból kiindulva állítjuk 35 elő, ez utóbbiak mind ismertek, vagy ismert módszerekkel könnyen hozzáférhetők. P^zeket a borostyánkősavakat ismert eljárásokkal átalakítjuk a megfelelő anhidridekké. Az anhidrideket ezután valamilyen alkanollal, pl. metanollal reagáltatjuk 40 és így a megfelelő, pl. HOOC-Z-COOCH3 általános képletű borostyánkősav félésztereket kapjuk. Amennyiben Z aszimmetrikus, pl. 1 fluoratommal helyettesített, akkor az izomer félészterek (HOOC-Z-COOCH3 és CH3-OOC-Z-45 COOH) elegyét kapjuk, ezt elválasztjuk és így a kívánt izomerhez jutunk. Amennyiben azt kívánjuk, hogy a Br— (CH2 )t,— Z—CH2 OH általános képletű vegyületekben b értéke 0 legyen, úgy a borostyánkősav-félésztert 50 Hunsdiecker-reakciónak vetjük alá, és így Br— Z— COOCH3 általános képletű vegyületeket állítunk elő, és ezeket litiumalumíniumhidriddel Br—Z — CH2 OH általános képletű vegyületekké redukáljuk. Amennyiben azt akarjuk, hogy b értéke 1 55 legyen, úgy a borostyánkősav-félészter karboxilcsoportját tionilkloriddal savkloriddá, ezt Rosenniund-redukcióval aldehiddé, nátriumbórhidriddel alkohollá és foszfortribromiddal — CH2 Br csoporttá alakítjuk át. így Br-CH2 -Z-COOCH 3 álta-60 lános képletű vegyületeket kapunk, ezeket azután litiumalumíniumhidriddel Br — CH2 — Z — CH2 OH általános képletű vegyületekké redukáljuk. Ha viszont úgy kívánjuk, hogj^ b 2 vagy 3 legyen, akkor a borostyánkősav-íelésztert egyszer vagy 65 kétszer Arndt—Eistert reakciónak vetjük alá, 10
