161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 21 22 HOOC-CH2 -Z-COOCH 3 vagy HOOC-CH2 €H2 —Z—COOCH 3 általános képletű vegyületek előállítására, ezeket azután a fentiekben megadott reakciósorozatnak vetjük alá ós így Br—CH2CH 2 — Z-CH2 OH vagy Br-CH 2 CH 2 CH 2 -Z-CH 2 OH általános képletű vegyületeket kapunk. Visszatérve újból a „C" reakcióábrára, az egyes eljárási lépéseket, nevezetesen a XXIV. -• XXIII., XXIII. - XXII., XXII. - XXI. és XXI. -* XX. lépéseket az alábbiakban példákkal mutatjuk be arra az esetre nézve, ha A trimetiléngyököt képvisel. Ezek az eljárások használatosak akkor is, ha A jelentése más mint trimetiléngyök, A fentiekben meghatározott jelentésén belül. A XIX. általános képletű alkilezési termék átalakítását XXV. általános képletű primer alkohollá („B" reakcióábra) úgy valósítjuk meg, hogy a XIX. általános képletű tetrahidropiranilétert valamilyen erős savval kezeljük olyan körülmények között, hogy a gyűrűs acetálcsoport érintetlenül maradjon. A tetrahidropiraniléterek hidrolízise ilyen körülmények között jól ismert dolog a szakmabeliek előtt. Az ilyen XIX. -«- XXV. savas hidrolízishez különösen előnyös az oxálsav. A XXV. általános képletű primer alkoholok oxidálását XXVI. általános képletű karbonsavvá („B" reakcióábra) úgy valósítjuk meg, hogy a XXV. általános képletű vegyületet oxidáljuk, bármilyen oxidálószerrel, amely nem támadja meg a XXV. általános képletű vegyület acetilénkötést tartalmazó oldalláncát. Erre a célra különösen előnyös reagens az úgynevezett Jonesreagens (lásd: J. Chem. Soc. 39 (1946), amely savas krómsavoldat. Alkalmas hígítószer ehhez a reakcióhoz az aceton, és az oxidálószerből csekély felesleget és legfeljebb mintegy 0 C°, előnyösen azonban kb. — 10 — —20 C° közötti hőmérsékletet célszerű alkalmazni. Az oxidáció gyorsan végbemegy és rendszerint kb. 5 — 30 perc leforgása alatt teljessé válik. Az oxidálószer feleslegét megbontjuk, pl. valamilyen rövidszénláncú alkanol — célszerűen izopropilalkohol — hozzáadásával, és az aldehidéi szokásos módszerekkel, például alkalmas oldószerrel, így dietilóterrel történő extrakcióval, elkülönítjük. Egyéb oxidálószereket is használhatunk, pl. krómtrioxid és piridin elegyét, vagy diciklohexilkarbodiimid és dimetilszufoxid elegyét, lásd pl. J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965). A „B", „D" és „E" reakcióábrán látható módon a XXVI. általános képletű karbonsav PG2-típusú vegyületekhez („E" reakcióábra) vagy 5,6-dehidro-PG2 -típusú vegyületekhez („F" reakcióábra) vezet attól függően, hogy a XXVI. általános képletű vegyület — C=C— kötése redukálva van-e cisz .— CH = CH— csoporttá. Amennyiben PG2-típusú vegyületet kívánunk előállítani, úgy a XXVI. általános képletű vegyületet XXVIII. általános képletű cisz-olefinné redukáljuk („B" reakcióábra) hidrogénnel és egy katalizátorral, amely katalizálja a — C=C— csoport hidrogénezését cisz — CH=CH— csoporttá. Az ilyen katalizátorok és eljárások jól ismertek a szakmában. Lásd pl. Fieser és szerzőtársai: „Reagents for Organic Synthesis, 566 — 567; John Wiley Sons, Inc., New York, N. Y. (1967). Erre a célra alkalmas katalizátor a palládium (5%) báriumszulfáton, különösen piridin jelenlétében. A XXVI. és XXVIII. általános képletű gyűrűs ketálok XXVII. illetve XXIX. általános képletű glikolokká („B" és „D" reakcióábra) 5 történő átalakítását úgy végezzük, hogy a gyűrűs ketált egy savval reagáltatjuk, melynek pK-ja 5-nél kevesebb. A gyűrűs ketálok glikolokká való hidrolizálására szolgáló alkalmas savak illetve eljárások jól ismertek a szakmában. Megfelelő savak 10 a hangyasav és a sósav. Ehhez a reakcióhoz különösen előnyös hígítószer a tetrahidrofurán. A XXIX. és XXVII. általános képletű glikolsavaknak XXX. és XXXII. általános képletű glikolészterekké való átalakítása („D" reakció-15 ábra) egy olyan észterezési művelet, amelyet a karbonsavaknak — COOR14 észterekké történő átalakítására — ahol R14 az előbbiekben megadott jelentésű — használt és szakmai körökben ismert eljárások segítségével valósítunk meg. így például 20 az ismert eljárásnak megfelelően egy diazoszénhidrogént, mint pl. a diazometánt — célszerűen dietiléteres oldatban — reagáltatunk a savval, az észternek, pl. metilészternek előállítására. Amenynyiben R14 3 klóratommal, 2 vagy 3 brómatommal, 25 illetve 1, 2 vagy 3 jódatommal helyettesített etilgyök, úgy a glikolsavat a megfelelő halogénetanollal , ha R14 — CH2 CC1 3 képletű csoport, úgy ß,ß,ßtriklóretanollal reagáltatjuk valamilyen karbodiimid, pl. diciklohexilkarbodiimid és egy bázis, pl. 30 piridin jelenlétében. Ebből a reakcióelegyből rendesen néhány órán belül és kb. 25 C°-on a kívánt halogénészter keletkezik, előnyösen valamilyen inert hígítószer, mint pl. diklórmetán jelenlétében. A XXX. illetve XXXII. általános képletű és R14 35 egyéb jelentéseinek megfelelő észtereket a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő. A XXXI. és XXXIII. általános képletű biszalkánszulfonsav-észtereket („D" reakcióábra) úgy állítjuk elő, hogy a XXX. illetve XXXII. általános 40 képletű glikolésztereket egy alkánszulfonsavkloriddal vagy -bromiddal vagy egy alkánszulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk, ezekben az alkilgyök 1 — 5 szénatomot tartalmaz. Ehhez a reakcióhoz az alkilszulfonil-kloridok előnyösek. Ezt a reakciót a mel-45 léktermékként keletkező sav semlegesítése céljából valamilyen bázis jelenlétében valósítjuk meg. Különösen alkalmas bázisok a tercier aminők, így pl. a dimetilanilin vagy a piridin. Rendesen elegendő, ha a két reaktánst és a bázist csupán összekeverjük és 50 az elegyet néhány órán át 0— 25 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A XXXI. és XXXIII. általános képletű bisz-szulfonsav-észtereket azután a szakmában ismert módszerekkel elkülönítjük. Visszatérve mármost az „E" reakcióábrára a 55 XXXI. általános képletű bisz-szulfonsav-észtereket vagy a VIII. általános képletű PGE2-típusú vegyületekké, vagy a X. általános képletű PGA2-típusú vegyületekké, míg az „F" reakcióábra értelmében a XXXIII. általános képletű bisz-szulfon-60 sav-észtereket vagy a XII. általános képletű 5,6-dehidro-PGE2-típusú vegyületekké, vagy a XIV. általános képletű 5,6-dehidro-PGA2-típusú vegyületekké alakítjuk át. A XXXI. és XXXIII. általános képletű vegyü-65 letek átalakítását VIII. és XII. általános képletű 11
