161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 5 6 szerészeti szempontból elfogadható sóit (amenynyiben Rx = hidrogén) a csatolt rajz XV. általános képlete ábrázolja, ahol R1( R 2 , R3, R 4 és A jelentése az előbbiekben a VIII. általános képletnél megadott. Ugyancsak a VIII., IX., X., XI., XII., XIII., XIV. és XV. általános képletű vegyületek körébe tartoznak azok az izomerek is, melyek az oldalláncban levő hidroxil-csoport R vagy S konfigurációját tekintve különböznek egymástól. Valamenynyi ezen képletekhez tartozó vegyületnek transz — CH=CR4 — CR2 R 3 OH oldallánca van, amely ßkonfigurációval kapcsolódik. A VIII., IX., X., XI., XII., XIII., XIV. és XV. általános képlet akkor ábrázolja a PGE2-t, PGF 2 -t, PGB2 -t, 5,6-dehidro-PGE 2 -t, 5,6-dehidro-PGF 2 -t, 5,6-dehidro-PGA2 -t illetve 5,6-dehidro-PGB 2 -t, ha ezekben a képletekben R1; R 3 és R 4 egyaránt hidrogénatom, R2 pentilgyök, A trimetiléngyököt képvisel, a -CHa-CH^CH-A-COOR! vagy a -CHa-C^C-A-COORi általános képletű gyök a ciklopentán gyűrűhöz oc-konfigurációval kapcsolódik, és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VIII. —XV. általános képletekben az 1 — 4 szénatomos alkilgyökök példái a metil-, etil-, propil- és butil-gyök, valamint ezek lehetséges izomer alakjai. Az 1 — 8 szénatomos alkilgyökök példái a fent megadottak, továbbá a pentil-, hexil-, heptil-és oktilgyök, valamint az utóbbiak izomer formái. Az 1—10 szénatomos alkilgyökök példái az eddigiekben megadottak, továbbá a nonil- és a decilgyök és ezek izomerjei lehetnek. Példák a 3—10 szénatomos cikloalkilgyökökre, melyek az alkilgyökkel helyettesített cikloalkil-gyököket is magukba foglalják, a következők: ciklopropil-, 2-metil-ciklopropil-, 2,2-dimetilciklopropil-, 2,3-dietileiklopropil-, 2-butilciklopropil-, ciklobutil-, 2-metilciklobutil-, 3-propil-ciklobutil-, 2,3,4-trietilciklobutil-, ciklopentil-, 2,3-dimetilciklopentil-, 3-pentil-ciklopentil-, 3-terc.-butil-ciklopentil-, ciklohexil-, 4-terc.-butil-ciklohexil-, 3-izopropil-ciklohexil-, 2,2-dimetilciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil- és ciklodecil-gyök. A 7—12 szénatomos aralkilgyökök példái az alábbiak: benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 2-fenilpropil-, 4-fenilbutil-, 3-fenilbutil-, 2-(l-naftiletil)- és l-(2-naftilmetil)-gyök. Az 1 — 3 klóratommal vagy 1 — 4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített fenilgyökökre példaképpen az alábbiakat soroljuk fel: p-klórfenil-, m-klórfenil-, o-klórfenil-, 2,4-diklórfenil-, 2,4,6-triklórfenil-, p-tolil-, m-tolil-, o-tolil-, p-etilfenil-, p-terc.-butilfenil-, 2,5-dimetilfenil-, 4-klór-2-metilfenil- és 2,4-diklór-3-metilfenil-gyök. Az 1—10 szénatomos alkiléngyökökre példaképpen a metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametilén-, oktametilén-, nonametilén- és dekametilén-gyököt, valamint ezek lehetséges elágazott szénláncú izomerjeit említjük. Az 1— 3 fluoratommal helyettesített 1—10 szénatomos alkilgyökökre példaképpen a következők szolgálnak: 2-fluoretil-, 2-fluorbutil-, 3-fluorbutil-, 4-fluorbutil-, 5-fluorpentil-, 4-fluor-4-metilpentil-, 3-fluor-izoheptil-, 8-fluoroktil-, 3,4-difluorbutil-, 4,4-difluorpentil-, 5,5-difluorpentil-, 5,5,5-trifluorpentil- és 10,10,10-trifluordecil-gyök. Az 1 — 2 fluoratommal helyettesített 1—10 szénatomos alkiléngyökök képlete például a következő 5 lehet: -CH2 CHF-, -CH 2 -CF 2 -, -CH 2 CH 2 CH3 CHFCH2 -, - CH 2 CH 2 CH 2 CF 2 -, - CH2 - CHCH 2 . _ CHF -, - CH,CH2 CH 2 CHFCHF -, 10 -CH2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CHF-, - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 , CH2 CF 2 -, -CH2 CH 2 CH 2 CF a CH 2 CH 2 CH 2 - és - CH2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CF 2 -. A PGE2 , PGF 2o; , PGF2ß, PGA2 és PGB 2 , továbbá észtereik és gyógyszerészeti szempontból elfogad-15 ható sóik igen hatásosak a különféle biológiai reakciók kiváltásában, ennélfogva ezeket a vegyületeket farmakológiai célokra használják. Lásd pl. Bergstrom é s társai közleményét: PHARMACOL. Rev. 20, 1 (1968) és az ebben idézett irodalmi uta-20 lásokat. Néhány ilyen biológiai hatás: szisztematikus artériás vérnyomáscsökkentő hatás a PGE2 ,. PGF213 és PGA2 esetében, melyet pl. anesztetizált (pentobarbitalnátrium) és pentoliniummal kezelt patkányokon az aortában és a jobb szívfélben levő 25 kanul segítségével mérhetünk; a presszor-aktivitás PGF20C esetén, amit hasonlóképpen mérhetünk; a simaizmokat ingerlő hatás, melyet pl. izolált tengerimalac ileumon, nyúl duodenumon vagy egér kolonon (csípőbél, patkóbél, vastagbél) mu-30 tathatunk ki; egyéb simaizomingerlő szerek hatásának fokozása, antilipolitikus aktivitás, ami megmutatkozik a szabad zsírsavak epinefrin által okozott mobilizációjának antagonizálásában vagy pedig a glicerin izolált patkányzsírszövetből való 35 spontán felszabadulásának gátlásában; a gyomornedv szekréciójának gátlása a PGE2 és a PGA 2 esetében, ezt olyan kutyákon lehet kimutatni, melyek szekrécióját táplálékkal vagy hisztamin infúzióval ingereljük; a központi idegrendszerre 40 gyakorolt hatás; a vérlemezkék adhéziv tulajdonságának csökkentése, ami kimutatható a vérlemezkék üvegre történő tapadásán, továbbá a vérlemezkék aggregációjának és a vérrögök (thrombus) képződésének megakadályozása, melyet a 45 különféle fizikai ingerek, mint pl. az artériák sérülései és különböző biokémiai ingeranyagok, mint pl. ADP, ATP, szerotonin, thrombin és kollagén okozhatnak; végül a PGE2 és a PGB 2 esetében a felhám sarjadzásának és keratinizációjának foko-50 zása, mely embrionális csirkeszövet kultúrában vagy patkány bőr metszetben való alkalmazás esetén mutatható ki. Ezen biológiai tulajdonságaik alapján a szóban forgó ismert prosztaglandinokat a legkülönbözőbb 55 betegségek és nem kívánt élettani állapotok tanulmányozásához, továbbá ezek megelőzésére, gyógyítására vagy enyhítésére használják madaraknál, emlősöknél (az embert is beleértve), hasznos háziállatoknál, kedvtelésből tartott állatoknál, 60 zoológiai és laboratóriumi kísérleti állatoknál, pl. tgereknél, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál. így például ezek a vegyületek, de különösen a PGE2 emlősöknél (az embert is beleértve) mint nazális (orrbeli) vérbőséget csökkentő szerek hasz-65 nálatosak. Erre a célra a szóbanforgó vegyületeket 3
