161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 35 36 1. példa Endo - 6 -(1,2 - dihidroxiheptil) - biciklo[3.1.0]he -xán-3-on-acetonid. (A XVIII. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 hidrogénatom, Rjg és R13 = metilgyök és a hullámos vonal (~) endo konfigurációt jelent.) A 8. készítmény szerinti termék (8,41 g) és 700 mg káliumhidrogénszulfát 140 ml acetonnal készített oldatát 25 C°-on 64 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 710 mg nátriumkarbonátmonohidrátot, majd az elegyet 10 percig keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és vizet adunk a reakeióelegyhez. A vizes oldatot ismételten diklórmetánnal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 9,3 g olajat kapunk, melyet 400 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 2 liter 10% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 4 liter 15% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. A 15% etilacetátot tartalmazó eluátumot bepárolva 7,4 g endo-6-(l,2-dihidroxi-heptil) - biciklo[3.1.0]hexan - 3 - on - acetonidot kapunk; infravörös abszorpció 3000, 1745, 1370 és 1045 cm-1-nél;NMR-csúcsok4,2-3,8 (multiplett), 3,5 (dublett), 2,9-2,0 (multiplett), 1,25 (szingulett) és 0,91 (triplett) ő-értéknól. Az 1. példa szerinti eljárást követjük, de az 1. példa szerinti l,2-dihidroxiheptil-biciklo[3.1.0]hexán reaktáns helyett az ennek megfelelő endo- és exo- 1,2-dihidroxipentil-, 1,2-dihidroxihexil-, 1,2--dihiroxioktil- és 1,2-dihidroxinonü-vegyületeket használjuk reaktánsként. így a megfelelő acetonidokat kapjuk. Ugyancsak az 1. példa szerinti eljárást követjük, de az 1. példa szerinti reaktáns 1,2-dihidroxiheptilgyöke helyén X- (CH2) d -CHOH-CHOH- általános képletű gyökkel rendelkező endo- és exo-vegyületeket használunk reaktánsként. így a megfelelő acetonidokat kapjuk. Továbbra is az 1. példa szerinti eljárást követjük, de az 1. példa szerinti reaktáns 1,2-dihidroxi-R3 R4 heptil-gyöke helyén R2 —C—C— általános kép-OHOH létű gyökkel helyettesített endo- és exo-vegyületeket használunk reaktánsként. így a megfelelő acetonidokat kapjuk. 2. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(7-hidroxihept-2--in-«-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonid. (A XXV. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, R12 és R 13 = metilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és «.) 3,15 g kálium-terc.-butoxidot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot kb. 25 C°on 2 óra leforgása alatt részletekben hozzáadjuk 7,0 g endo-6-(1.2-dihidroxiheptil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidnak és 17,5 g l-bróm-7-tetrahidro-piraniloxi-hept-2-innek 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Majd hozzáadunk a reakeióelegyhez 200 ml etilacetátot, és a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk és bepároljuk. így 5 sárga olaj formájában endo-6-(l,2-dihidroxiheptil) -2- (7-tetrahidropiraniloxi-heptr 2-in-«-il)-biciklo [3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk. A sárga olajat 450 ml metanolban oldjuk és 7,5 g oxálsavat adunk hozzá. Ezt az oldatot 25 C°-10 on 4,5 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 10 g nátriumhidrogénkarbonátot, az elegyet kis térfogatra bepároljuk és etilacetáttal felvesszük. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 kg magnézium-tri-15 szilikáton (Florisil) kromatografáljuk, az eluálást 4-4 liter, rendre 5, 10, 15, 20, 25 és 50% acetont tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük és 750 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 11.—16. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 3,65 g endo-6-(l,2-di-20 hidroxiheptil)-2-(7-hidroxi-hept-2-in-a-il)-biciklo [3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk; infravörös abszorpció 3300 és 1745 cm-1 -nél. A 2. példa szerinti eljárást követjük, de a kálium-terc.-butoxidot feleslegben alkalmazzuk {9,0 g) 25 és a reakcióelegyet a víz hozzáadása előtt 8 órán át 25 C°-on tartjuk. A kapott termék lényeges mennyiségben tartalmazza a 2. példa szerinti vegyület /3-izomerjét, a — CH2 — C = C— (CH2 ) 3 — CH2 OH láncot tekintve. Ezt a /3-izomert az ugyan-30 csak jelenlevő «-izomertől kromatográfiával választjuk el, ezt szilikagélen végezzük etilacetát-Skellysolve B elegyekkel. Ugyancsak a 2. példa szerinti eljárást követjük, de alkilezőszerként a 2. példa szerinti l-bróm-7-35 -tetrahidropiraniloxi-hept-2-in reaktáns helvett Hal-CH2 -C = C-(CH 2 ) b -Z-CH 2 0-THP" általános képletű vegyületeket — ahol Hal brómvagy jódatom, b, THP és Z jelentése az előbbiekben megadott — használunk. így a 2. példa szerin-40 ti a-terméknek megfelelő vegyületeket kapjuk, a - CH2 - C = C - (CH2 ) 3 - CH 2 OH oldallánc helvett - CH2 - C = C- (CH2 ) b - Z- CH 2 OH oldallánccal. Éppúgy mint a 2. példában, a feleslegben alkalmazott bázissal és hosszabb reakcióidővel kapott 45 termék ugyancsak lényeges mennyiségben a megfelelő /J-izomert is tartalmazza, melyet az a-izomertől a fentiekben leírt módon választunk el. Továbbra is a 2. példa szerinti eljárást követjük, de alkilezőszerként Hal-CH2 -C = C-A-CH 2 0 50 — THP általános képletű vegyületeket használunk, ahol Hal, THP és A jelentése az előbbiekben megadott, így a 2. példa szerinti a-terméknek megfelelő vegyületeket kapjuk, a — CH2 C=C—(CH 2 ) 3 — -CH2 OH helyett -CH 2 C = C-A-CH 2 OH oldal-55 lánccal. Éppen úgy mint a 2. példában, a feleslegben alkalmazott bázissal és hosszabb reakcióidővel kapott termék lényeges mennyiségben a megfelelő /3-izomert is tartalmazza, melyet az «-izomertől a fentiekben leírt módon választunk el. 60 Még mindig a 2. példa szerinti eljárást követjük, de biciklo[3.1.0]hexán-reaktánsként olyan endo-és exo-vegyületeket alkalmazunk, melyek a 2. példa szerinti reaktáns 1,2-dihidroxi-heptil-acetonid gyöke helyén 1,2-dihidroxipentil-, 1,2-dihid-65 roxihexil-, 1,2-dihidroxioktil-, 1,2-dihidroxinonil-, 18
