161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 37 38 Ü3 Ré X-(CH2 ) d -CHOH-CHOH- vagy R2-C-COHOH gyököt (valamennyi acetonid formájában) tartalmaznak, ahol d, X, R2, R 3 és R 4 jelentése az előbbiekben már megadott. így a 2. példa szerinti a-termóknek megfelelő olyan vegyületeket kapunk, amelyek a 2. példa szerinti termék 1,2-dihdrOxiheptil-acetonid gyöke helyett valamelyik fenti gyökkel vannak helyettesítve. Éppen úgy mint a 2. példában, feleslegben levő bázissal és hosszabb reakcióidővel oly terméket kapunk, amely lényeges mennyiségben a megfelelő /J-izomert is tartalmazza. Ezt a fentiekben leírt módon választjuk el az a-izomertől. Változatlanul a 2. példa szerinti eljárást követjük, de az előbbiekben meghatározott alternatív alkilezőszerek és alternatív biciklo[3.1.0]hexánreagensek közül bármelyiket kombináltan alkalmazzuk, így a 2. példa szerinti a-termékének megfelelő vegyületeket kapjuk, amelyek azonban eltérnek attól mind az acetonid-gyök, mind az acetilénsorbeli gyök tekintetében. Éppen úgy, mint a 2. példában, feleslegben alkalmazott bázissal és hoszszabb reakcióidővel olyan terméket kapunk, amely lényeges mennyiségben a megfelelő /9-izomert is tartalmazza. Ezt a fentiekben leírt módon választjuk el az a-izomertől. 3. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2--in-oc-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonid. (A XX-VI. általános képletben R2 = pentilgyök, R3 és R 4 = hidrogénatom, R 12 és R 13 = metilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és «.) Jones-reagenst (4. készítmény) adunk 0 C°-on lassú ütemben (10 perc) 3,65 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(7-hidroxi-hept-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0] hexan-3-on-acetonidnak 500 ml acetonnal készült oldatához, amíg az oldat színe állandó jelleggel halványsárga lesz. Ezután a krómsav feleslegének elbontására izopropilalkoholt adunk hozzá, amíg a sárga szín zöldre változik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vizet adunk hozzá, majd az elegyet ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így endo-6-(l,2--dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo [3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk; infravörös abszorpció; 3400-2500, 2250, 1750, 1720, 1380, 1250, 1160, 1050, 880, 850 és 815 cm^-nél. A 3. példa szerinti eljárást követve a 3. példa biciklo[3.1.0]hexán reaktánsának /3-izomerjét a 3. példa termékének megfelelő ^-izomerré oxidáljuk. Ugyancsak a 3. példa szerinti eljárást követjük és a fentiekben, a 2. példa után meghatározott valamennyi endo- és exo-, a- és ß-vegyületet a 3. példa végtermékének megfelelő vegyületté oxidáljuk. 4. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2--en-a-il) - biciklo [3.1.0]hexan - 3 -on - acetonid. (A 5 XXVIII. általános képletben R2 = pentilgyök, R3 és R 4 = hidrogénatom, R 12 és R 13 = metilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) 500 mg endo-6-(l,2-dihidroxíheptil)-2-(6-karbo-10 xihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0] hexan-3-on-acetonid 10 ml piridinnel készült oldatát 150 mg 5%-os palládium/báriumszulfát katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, 25 C° hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson. 318 perc leforgása alatt 90,6 ml 15 hidrogén abszorbeálódik. Az elegyet szűrjük és kisebb térfogatra bepároljuk. Etilacetátot adunk hozzá, és a maradék piridint jég és 3 n sósav hozzáadásával eltávolítjuk. Az etilacetátos réteget 1 n sósavval, majd telített, vizes nátriumklorid-20 oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-ac-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk. Ezt az etilén-sorbeli hidrogénezési terméket (melyet 4,0 g acetilén-sorbeli reaktánsból kapunk a 25 fent leírt módon) 250 g, előzetesen savval 4 pH-ra mosott szilikagélen (Silicar CC — 4, 100—200mesh, Mallinckrodt Co.) kromatografáljuk. Az oszlopot 3 liter, növekvő mennyiségben (25—75%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B elegy -30 gyei eluáljuk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk; A 2.-8. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 1,8 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex -2-en-oc-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk; infravörös abszorpció 3500—2500, 1745, 35 1710 és 1020 cm^-nél; NMR-csúcsok 5,5 (multiplett), 4,2-3,3, 1,45, 1,25 és 0,9 (triplett) á-értéknél. A 4. példa szerinti eljárást követjük és a 4. példa szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexán-re-40 aktáns /3-izomerjét a 4. példa szerinti etilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexan termék ß izomerjévé hidrogénezzük. Ugyancsak a 4. példa szerinti eljárásokat követjük és az előbbiekben a 3. példa után meghatározott 45 valamennyi endo- és exo-, a- és jS-acetilén-sorbeli vegyületet a 4. példa termékének megfelelő etilénsorbeli acetonid-termékké hidrogénezzük. 5. példa 50 Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil) - 2 - (6 - karboxihex --2-en-«-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. (A XXIX. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, A = trimetiléngyök, a hullámos 55 vonal (~) jelentése endo és a.) 2,0 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan- 3 - on - acetonid -nak 55 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadunk 2,5 ml tömény 60 sósavat. Az elegyet 25 C°-on 5 órán át keverjük nitrogénatmoszféra alatt. Ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szá-65 rítjuk és bepároljuk. így halványsárga olaj formá-19
