161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 33 34 A 8. készítményben leírt eljárást követjük, de a 8. készítményben leírt l-heptenil-biciklo[3.1.0]hexán reaktáns helyett a megfelelő endo- és exo-1-pentenil-, 1-hexenil-, 1-oktenil ós 1-nonenil-vegyületeket használjuk reaktánsként. így a megfelelő endo- és exo-l,2-dihidroxipentil-, 1,2-dihidroxihexil, 1,2-dihidroxioktil- és 1,2 dihidroxinonilbiciklo[3.1.0]hexán termékeket kapjuk. Ugyancsak a 8. készítmény szerinti eljárással, de a 8. készítmény szerinti reaktánsban az 1-heptenil-gyök helyén X—(CH2) d —CH=CH — általános képletű gyökkel helyettesített endo- és exo-vegyületeket használva reaktánsként a megfelelő X — {CH2) d - CHOH - CHOH - -biciklo[3.1.0]hexán terméket kapjuk. Továbbra is a 8. készítmény szerinti eljárást követjük, de a 8. készítmény szerinti reaktáns 1-R>3 IM heptenil-gyöke helyén R2 — C=C — általános képletű gyököt tartalmazó endo- és exo-vegyületeket R3 R4 használunk. Termékül így a megfelelő R2 —C —C — | I OH OH biciklo[3.1.0]hexánökat kapjuk. 9. készítmény Í-Tetrahidropiraniloxi-4-bróm-bután (a XXIII. általános képletben A = trimetilén-gyök). 150 ml 4-bróm-butanol és 300 ml dihidropirán elegyéhez 0 C°-on keverés közben hozzáadunk 75 csepp tömény (48%-os) hidrogénbromidot. Ezt az elegyet keverjük és 15 óra alatt lassan 25 C°-ra hagyjuk felmelegedni. Csökkentett nyomáson történő bepárlással maradékot kapunk, melyet két egyenlő részre osztunk. Mindegyik részt 1,5 kg szilikagélen kromatografáljuk, éspedig mindegyik oszlopot 7,5 liter 5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 4 liter 7,5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az oszlopokról származó 5.—11. frakciót bepároljuk és így összesen 240 g 1-tetrahidropíraniloxi-4-bróm-butánt kapunk. 10. készítmény 7-Tetrahidropiraniloxihept-2-in-l-ol (a XXII. általános képletben A = trimetilén gyök). 1 liter cseppfolyós ammóniában oldott 300 mg vas(III)nitfáthoz keverés közben kis részletekben 7,7 g litium fémet adagolunk. Ezután az elegyet visszafolyatás közben addig keverjük, amíg annak kék színe halvány szürkére változik. Az oldathoz ezután keverés közben lassan hozzáadunk 28 g propargilalkoholt 250 ml dietiléterben oldva. Két órái kéverés és visszafolyatás után lassan 118 g l-tetrahidropiraniloxi-4-bróm-butánt adunk hozzá 250 ml dietiléterben oldva, kéverés közben. Négyórai visszafolyatás közben történő keverés után 300 ml vizet és ezt követően 300 ml dietilétert adunk hozzá. Az elegyet mintegy 15 órán át keverjük, és hagyjuk, hogy az ammónia ezen idő alatt elpárologjon. A dietiléteresfázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így maradékot kapunk, melyet 4 kg 5 szilikagélen kromatografalunk, az eluálást 8 liter 20% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 6 liter 40% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 6 liter 60% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 6 liter 80% etilacetátot tartalmazó 10 Skellysolve B-vel és 9 liter etilacetáttal végezzük és 1,5 literes frakciókat gyűjtünk. A 9. — 12. frakciókat egyesítve és bepárolva 56 g 7-tetrahidropiraniloxi-hept-2-in-l-olt kapunk. 15 11. készítmény l-Bróm-7-tetrahidropiraniloxi-hept-2-in (a XX. általános képletben A = trimetilén-gyök, Hal = brómatom). 20 52,5 g 7-tetrahidropiraniloxi-hept-in-l-ol 4Ö0 ml piridinnel készült oldatához — 20 C°-on keverés közben lassan hozzáadunk 20,3 ml metánszufonilkloridot. Az elegyet 1 órán át keverjük — 20 C°-on, majd keverés közben 1727 ml 3 n sósav és 2540 ml 25 jeges víz keverékébe öntjük. Ezt az elegyet dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot hideg 1 n sósavval, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml vízmentes acetonban oldjuk. 30 Az acetonos oldathoz 26 g litiumbromidot adunk és az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 órán át 25 C° hőmérsékleten tartjuk. Az acetont csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot dietiléterrel extra-35 háljuk. A dietiléteres kivonatot vízzel, majd három ízben telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3,5 kg szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra 24 liter 10% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t 40 használunk és 1,5 literes frakciókat gyűjtünk. Az 5.— 10. frakciót egyesítjük és bepároljuk. így 25 g l-bróm-7-tetrahidropiraniloxi-hept-2-int kapunk. A 9., 10. és 11, készítmény szerinti eljárást kö-45 vetjük, de a 9. készítmény szerinti eljárásban a 4-bróm-butanol helyett a Br- (CH2 ) d - Z- CH 2 OH általános képletű oméga-brómalkoholokat — ahol b = 0, 1, 2 vagy 3 és Z = 1 vagy 2 fluoratommal, metil- Vagy etilgyökkel illetve egy 3 — 4 szénato-50 mos alkilgyökkel helyettesített etiléngyök — használunk, így a 11. készítmény termékének megfelelő olyan vegyületet kapunk, ahol a trimetilén-gyök helyett — (CH2 ) d —Z— általános képletű gyök áll. 55 Ugyancsak a 9., 10. és 11. készítmény szerinti eljárást követjük, de a 9. készítmény szerinti 4-bróm-butanol helyett a XXIV. általános képletű („C" reakcióábra) omega-brómalkoholokat, 60 vagyis a Br—A —CH2 OH általános képletnek megfelelő vegyületeket használjuk, — ahol A jelentése az előbbiekben megadott. így a 11. készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapunk, melyekben a trimetilén-gyök helyén 65 —A— gyök áll. 17
