161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 31 32 perc leforgása alatt 30 ml Jones-reagenst (lásd 4. készítménynél) adunk hozzá. A kapott elegyet 10 percig —10 C°-on keverjük, majd 15 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és a keverést 10 percig folytatjuk. Az elegyet 2400 ml vízbe öntjük. A vizet diklórmetánnal öt ízben extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor is olajat kapunk. Az olajat 500 g hexán-izomerekkel (Skellysolve B-vel) megnedvesítve betöltött szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást egymás után 2 liter Skellysolve B-vel, 2 liter 2,5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel és 10 liter 5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. A 5%-OS etilaeetátos Skellysolve B-vel kapott eluátöm első 1,5 literjét bepárolva 5,9 g endo-6-(cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont kapunk; Rf = 0,62 szilikagél lemezen végzett vékonyréteg kromatográfiával, melyet 20% etilacetátot tartalmazó ciklohexánnal hívunk elő. Az 5., 6. és 7. készítmény szerinti eljárást követjük, de az 5. készítményben a hexübromid helyett butilbromidot, pentilbromidot, heptübromidot és oktilbromidot használunk. így a 7. készítmény szerinti terméknek megfelelő 1-pentehil-, 1-hexenil-, 1-oktenil- és 1-nonenil-Vögyületeket kapunk. Ugyancsak az 5. 6. és 7. készítmény szerinti eljárást követjük, de az 5. készítmény szerinti eljárásban a hexübromid helyett az X—(CH2)d— CH2 Br általános képletnek megfelelő — ahol d = 1, 2, 3 vagy 4, X = izobutil-, terc.-butil-, 3,3-difluorbutil-, 4,4-difluorbutil- vagy 4,4,4-trifluorbutil-gyök — primer bromidokat használunk. így a 7. készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapunk, melyekben az 1-heptenilgyök helyén X-(CH2) d -CH=CH- általános képletű gyök van. Továbbra is az 5., 6. és 7. készítmény szerinti eljárást követjük, de az 5. készítmény szerinti eljá-R3 rásban a hexübromid helyett az R2 — CH — Br általános képletnek megfelelő egyéb primer és szekunder bromidokat — ahol R2 és R3 jelentése az előbbiekben megadott — használunk. így a 7. készítmény termékeinek megfelelő olyan vegyületeket kapunk, melyekben az 1-heptenil-gyök helyén R3 1 f R2 —C = CH— általános képletű gyök áll. Még mindig az 5., 6. és 7. készítmény szerinti eljárást követjük, de az 5. készítmény szerinti eljárásban olyan biciklo[3.1.0]hexán reagenseket O II használunk, melyekben a H —C — gyök helyén O R4 —C— általános képletű gyök áll — utóbbiban R4 jelentése a korábbiakban megadottal azonos, így a 7. készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapunk, melyekben az 1-heptenilgyök R4 helyettC5Hu —CH=C—általános képletű gyök van. Ezeket a különféle biciklo[3. l.Ojhexánreaktánsokat a 4. készítmény szerinti aldehid-termékből vagy a 3. készítmény szerinti észtertermékből állítjuk elő jól ismert módszerekkel, lásd pl. az előbbiekben 5 már idézett 702.477 számú belga szabadalmat. Változatlanul az 5., 6. és 7. készítmény szerinti eljárást követjük, de az 5. készítmény szerinti el-O O 10 járásban a H — C— képletű gyök helyén R4 —C — általános képletű gyököt tartalmazó biciklo[3.1.0]hexán-reaktánst és a fentiekben meghatározott X— (CH2)d— CH 2 Br általános képletű vegyületeket, vagy butilbromidot, pentilbromidot, hep-15 tilbromidot, oktilbromidot, illetve ugyancsak a R3 fentiekben meghatározott R2 —CH —Br általános képletű primer és szekunder bromidokat haszná-20 luhk. így a 7. készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapjuk, melyek az 1-helyzetben R4 -el helyettesített 1-pentenil-, 1-hexeníl-, 1-oktenil- és 1-nonenil-gyököt, illetve ugyancsak az i-heptenil-gyök helyén valamilyen X — (CH2) d — 25 R3 R4 CH=CR4 — általános képletű vagy R2 —C=C— általános képletű gyököt tartalmaznak. Végül az 5., 6. és 7. készítmény szerinti eljárást 30 követve, de az 5. készítményben és később á 7. készítményben meghatározott bármelyik endoreaktánst használva, a 7. készítmény endoreaktáns helyett exo-biciklo[3.1.0] hexán termékének megfelelő exo-vegyületet kapunk. 35 A szükséges exo-biciklo[3.1.0]hexán-reaktánsokat a 702.477 számú belga szabadalomban leírt módon állítjuk elő. A fenti eljárásokkal a XVI. általános képletnek megfelelő összes reaktánsokat előállíthatjuk. 40 8. készítmény Endo-6 - (1,2 - dihidroxiheptil) - biciklo[3.1.0]he -xan-3-on (a XVII. általános képletben R2 = 45 pentilgyök, R3 és R 4 = hidrogénatom és a hullámos vonal (~) endo konfigurációt jelent). 1,0 g káliumklorátot és 0,065 g ozmiumtetroxidot 25 ml vízben oldunk és az oldatot keverés közben hozzáadjuk 1,0 g, a 7. készítmény szerint 50 előállított termék oldatához. Az elegyet 5 órán át 50 C°-on erőteljesen keverjük. Ezután a csaknem színtelen elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ismételten diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített kivonatokat szárítjuk és 55 bepároljuk; így 1,2 g sötét színű olajat kapunk. Ezt az olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást egymás után 300 ml 10% etilacetátot tartalmazó hexán-izomer-eleggyel (Skellysolve B), 500 ml 25% etilacetátot tartalmazó Skelly-60 solve B-vel, majd 50% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 50% etilacetátot tartalmazó eluálószerrel kapott 13.—19. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így 867 mg endo-6-(l,2-dihidr-65 oxiheptil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont kapunk. 16
