161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 29 30 2-ol-6-karbonsav metilésztereinek elegyéből áll; forráspont 86—95 C° 0,5 mm nyomáson. 2. készítmény Endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbonsav-metilészter-tetrahidropiranil-éter. Az 1. készítmény szerinti eljárással kapott 2-ol és 3-ol elegyet (66 g) 66 ml dihidropiránban keverjük és 15 — 20 C°-ra hűtjük, miközben 3 ml hidrogénkloriddal telített vízmentes dietilétert adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét ezután egy órán át hűtéssel 20—30 C° között tartjuk, majd 25 C°-on tartjuk 15 órán keresztül. Az elegyet bepárolva maradékot kapunk, melyet csökkentett nyomáson desztillálunk. így 66 g terméket kapunk, amely az endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbonsav- és az endo-biciklo[3.1.0]hexan-2-ol-6-karbonsav-metilészter-tetrahidropiraniléterek elegyéből áll; forráspontja 96—104 C° 0,1 mm nyomáson. 3. készítmény Endo-6-hidroximetil-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-3-tetrahidropiraniléter. A 2. készítmény szerinti eljárással kapott 69 g elegy 300 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk nitrogén alatt 21 g litiumalumíniumhidridnek 1300 ml vízmentes dietiléterrel készült, hűtött és keverésben tartott szuszpenziójához. A kapott elegyet két órán át 25 C°-on keverjük, majd 0 C°-ra lehűtjük. 71 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután 235 ml vizet adunk hozzá és a dietiléteres réteget elválasztjuk. A vizes fázist kétszer dietiléterrel és kétszer etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz Rochelle-só oldatot adunk, majd azt nátriumkloriddal telítjük és kétszer etilacetáttal extraháljuk. Valamennyi dietiléteres és etilacetátos oldatot egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 61 g, az endo-6-hidroxilmetilbiciklo[3.1.0]hexan-3-ol és az endo-6-hidroximetilbiciklo[3.1.0]hexan-2- ol 3- tetrahidropiranilétereiből álló elegyet kapunk. 4. készítmény Endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbox-aldehid-3-tetrahidropiraniléter. A 3. készítmény szerinti eljárással kapott elegyből 34 g-ot 1000 ml acetonban oldva —10 C°-ra hűtünk. Cseppenként 75 ml 0 C°-ra előhűtött Jones-reagenst (21 g krómsavanhidridből, 60 ml vízből és 17 ml tömény kénsavból készült oldat) adunk hozzá keverés közben —10 C° hőmérsékleten 10 perc leforgása alatt. 10 percig tartó —10 C°-on végzett további keverés után 5 perc leforgása alatt 35 ml izopropilalkoholt adunk hozzá, és a keverést még 10 percig folytatjuk. Ezután a reakoióelegyet 8 liter jeges vízre öntjük. A kapott elegyet hat ízben diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátrium-hidrogónkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 27 g, endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karboxaldehid-tetrahidropiranüéterből és endo-biciklo[3.1.0]hexan -2 - ol - 6 - karboxaldehid - tetrahidropi -ranüéterből álló elegyet kapunk. 5. készítmény 5 Endo - 6 - (cisz- és transz -1 - heptenil) - biciklo -[3.1.0]hexan-3-ol-tetrahidropiraniléter. 100 g hexilbromid, 160 g trifenilfoszfin és 300 ml toluol elegyét 7 órán át keverés és visszafolya-10 tás közben forraljuk. Ezután az elegyet 10 C°-ra lehűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk és szárítjuk. így 147 g hexiltrifenilfoszfóniumbromidot kapunk, o. p. 197-200 C°. 15 102 g hexiltrifenilfoszfóniumbromid és 1200 ml benzol elegyét nitrogén alatt keverjük, miközben 146 ml 15%-os (súly/térfogat) hexános butillitiumoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percig keverjük. Ezután cseppenként a 4. készítmény 20 szerinti eljárással kapott 27 g termék-elegynek 300 ml benzollal készült oldatát adjuk hozzá keverés közben, 30 perc leforgása alatt. Az elegyet 70 C°-on 2,5 órán át keverjük és melegítjük, majd 25 C°-ra lehűtjük. A kapott csapadékot szűréssel 25 elkülönítjük és benzollal mossuk. A szűrletet és a benzolos mosófolyadókot egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 58 g, endo-6-(cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-tetrahidropiraniléterből és endo-6- (cisz - és 30 transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan2-2-ol-tetrahidropiraniléterből álló elegyet kapunk. 6. készítmény 35 Endo-6-(cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol. Az 5. készítmény szerint kapott 58 g termékelegy 1500 ml metanollal készített oldatához 3 g oxálsavat adunk. Az elegyet keverés és visszafolya-40 tás közben 1,5 órán átforraljuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással olajat kapunk, melyet diklórmetánban oldunk. Ezt az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 45 hexán-izomerek elegyében (Skellysolve B) oldjuk, és oldószertől nedvesen betöltött 600 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 3 liter Skellysolve B-vel, majd egymás után 1 liter 2,5%etilacetátot, 2 liter 5% etilacetátot, 2 liter 7,5% etilacetátot, 50 5 liter 10% etilacetátot és 3 liter 15% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. A 10 és a 15% etilacetátot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 16 g, endo-6-(cisz- és transz-1-heptenil)-bieiklo[3.1.0]hexan-3-ol-ból és endo-6-55 (cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan-2-ol-ból álló elegyet kapunk. 7. készítmény Endo-6-(cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo-60 [3.1.0]hexan-3-on. (A XVI. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom és a hullámos vonal (~) endo konfigurációt jelent.) A 6. készítmény szerint kapott termék-elegy (15 g) 450 ml acetonnal készült oldatát — 10 C°-ra 65 lehűtjük és keverjük, miközben cseppenként 10 15
