161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 23 24 vegyületekké úgy valósítjuk meg, hogy a XXXI. és XXXIII. általános képletű vegyületeket kb. 0—60 0° hőmérsékleti határok között vízzel reagáltatjuk. Racém PGE2 vagy 5,6-dehidro-PGE 2 előállításánál az alkalmas reakcióhőmérséklet rendesen 25 C°, amikor is a reakció mintegy 5—10 óra alatt teljesen végbemegy. Előnyös, ha homogén reakcióközegben dolgozunk. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy elegendő mennyiségben olyan vízben oldható szerves hígítószert adunk hozzá, amely nem lép reakcióba. Alkalmas hígítószer az aceton. A kívánt terméket a víz feleslegének és a hígítószernek (ha ilyent használunk) elpárologtatásával különítjük el. A maradék a VIII. vagy XII. általános képletű izomerek elegyét tartalmazza, ezek az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációjában különböznek egymástól (R vagy S). Ezeket a melléktermékektől, illetve egymástól szilikagélen végzett kromatografálással választjuk el. Szokásos melléktermék a XXXIV. általános képletű („E" reakcióábra) vagy a XXXVII. általános képletű („F" reakcióábra) monoszulfonsav-észter. Ezen monoszulfonsav-'észtereket a XXXI. vagy XXXIII. általános képletű bisz-szulfonsav-észterekké észterezzük ugyanolyan módon, ahogyan azt a XXX. vagy XXXII. általános képletű glikoloknakXXXI. vagy XXXIII. általános képletű bisz-észterekké történő átalakítására a fentiekben már leírtuk. Ezeket a folyamatba visszajuttatva további VIII. vagy XII. általános képletű végterméket kapunk. A XXXI. és XXXIII. általános képletű bisz-észterek VIII. és XII. általános képletű végtermékekké való átalakításánál a bisz-mezil-észterek használata előnyös, vagyis olyan XXXI. és XXXIII. általános képletű vegyületeké, melyekben R15 metilgyököt képvisel. A -CH2 -CH=CH-A-COOR 14 gyök konfigurációja a XXXI. általános képletű bisz-észterekben, valamint a — CH2 —C^C—A —COOR 14 gyök konfigurációja a XXXIII. általános képletű biszészterekben nem változik meg ezen XXXI. -»-VIII., illetve XXXIII. —• XII. átalakulások alatt. Ezért, ha a XXXI. általános képletben R2 pentilgyök, R3 és R 4 hidrogénatom és A trimetilén-gyök, úgy racém PGE2 -észtereket kapunk, amennyiben a -CH2 -CH=CH-A-COOR 14 gyök kezdetben is a-konfigurációval kapcsolódott, és racém 8-izo-PGE2 -észtereket kapunk, ha az említett gyök yS-konfigurációval kapcsolódik. Hasonlóan, amikor a XXXIII. általános képletben R2 pentilgyököt, R3 és R 4 hidrogénatomot és A trimetilén-gyököt képvisel, úgy 5,6-dehidro-PGE2 -észtereket kapunk, ha a -CH2 -C=C-A-COOR 14 gyök kezdetben is a-konfigurációval kapcsolódott és 8-izo-5,6-dehidro-PGE2 -észtereket kapunk, amennyiben ez a gyök ^-konfigurációval kapcsolódik. Újból visszatérve az „E" és az „F" reakcióábrára, a XXXI. és XXXIII. általános képletű bisz-szulfonsav-észterek átalakítását aX. általános képletű PGA2-típusú vegyületekké illetve a XIV. általános képletű 5,6-dehidro-PGA2-típusú vegyületekké, úgy valósítjuk meg, hogy a XXXI. v agy XXXIII. általános képletű bisz-észtert víznek, vizes oldatban 8—12 pH-jú bázisnak, valamint bázikus és lényegében véve homogén reakcióelegy képződéséhez elegendő mennyiségű vízben oldható inert szerves hígítószernek a kombinációjával melegítjük 40— 100 C° közötti hőmérsékleten. Rendesen 1—10 óra reakcióidőt alkalmazunk. Bázisként 5 előnyösek a szénsav vízben oldható sói, különösen az alkálifémhidrogénkarbonátok, pl. a nátriumhidrogénkarbonát. Alkalmas hígítószer az aceton. A termékeket úgy különítjük és választjuk el, ahogyan azt a fentiekben a XXXI. és XXXIII. álta-10 lános képletűbisz-észtereknekVIII. ill. XII. általános képletű végtermékekké való átalakításánál már leírtuk. Melléktermékként ugyancsak a XXXIV. és XXXVII. általános képletű monoszulfonsav-észtereket figyelhetjük meg ezen átalakulásoknál, éppen 15 úgy mint a X. illetve a XIV. általános képletű végtermékek előállítása közben. A XXXI. és XXXIII. általános képletű biszmezilészterek— csakúgy mint a VIII. és XII. általános képletű vegyületek előállításánál — a X. és XIV. általános képletű vegyületek 20 előállítása esetén is előnyösek. Ugyanúgy mint a VIII. és XII. általános képletű vegyületek előállításánál, a X. és XIV. általános képletű vegyületek előállítása során is az a-XXXI. és ot-XXXIII. általános képletű vegyületeka-X. illetve az a-XIV. ál-25 talános képletű vegyületeket, míga/?-XXXI.ésa/JXXXIII. általános képletű vegyületek /3-X. illetve /3-XIV. általános képletű vegyületeket eredményeznek, és minden esetben az a- és ß-K. illetve XIV. általános képletű vegyületeket R és S izomer-30 jeik elegye formájában kapjuk. Ezeket az R és S izomerelegyeket szilikagélen végzett kromatografálással választjuk szét. A VIII., X., XII. és XIV. általános képletű vegyületek, melyeket a „B", „C", „D", „E", és „F" 35 reakcióábrákon bemutatott és a fentiekben ismertetett eljárások szerint állítunk elő, valamennyien karbonsav-R14 -észterk — ahol R 14 jelentése az előbbiekben megadott. Ezen túlmenően, amennyiben ezeket a vegyületeket az „A" reakcióábrán 40 bemutatott és a fentiekben ismertetett eljárások szerint IX., XI., XIII. és XV. általános képletű vegyületek előállítására használjuk, úgy a megfelelő R14-észtereket állítjuk elő, különösen a IX. általános képletű PGF2-vegyületek illetve a XIII. 45 általános képletű 5,6-dehidro]-PGF2 -vegyületek esetében. A korábbiakban leírt néhány célra azonban előnyös, ha ezek a VIII. — XV. általános képletű vegyületek szabad sav formájában vannak, vagy pedig egy só alakjában, amelyhez a szabad sav ki-50 indulási anyagként szükséges. A IX., XI., XIII. és XV. általános képletű R 14-észtereket könnyű hidrolizálni vagy elszappanosítani a szokásos ismert módszerekkel, különösen ha R14 valamilyen 1 — 4 szénatomos alkilgyök. Ennélfogva előnyös, ha R14 55 ilyen alkilgyök, különösen metil- vagy etilgyök — amennyiben kívánatos, hogy a IX., XI., XIII. és XV. általános képletű vegyületek szabad sav formájában legyenek. Másrészről a VIII., X., XII. és XIV. általános kép -60 létű végtermékeket nehéz hidrolizálni vagy elszappanosítani anélkül, hogy a kívánt savakban ne következzenek be nem kívánatos szerkezeti változások. Két további eljárás használható azonban a VIII., X., XII. és XIV. általános képletű termé-65 kek szabad sav formájában való előállítására. 12
