161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
16I4I6 9 10 nagyjából a> menstruáció időpontjában vagy közvetlenül a menstruáció előtt ér véget. Ahogyan azt az előbbiek során már említettük, a PGE2 hatásos antagonistája az epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációnak. Ez a vegyület ennélfogva a kísérleti orvostudományban in -vitro és in vivo egyaránt használatos emlősökön (az embert is beleértve), így nyulakon és patkányokon az olyan betegségek tanulmányozására, megértésére, megelőzésére, továbbá tüneteinek enyhítésére és gyógyítására, amelyek együtt járnak az abnormális lipid-mobilizációval és a magas szabad zsírsav-szinttel. Ilyen betegség például a diabetes mellitus (cukorbaj), az érbetegségek és a hipertireoidizmus (pajzsmirigytúltengés). A PGE2 és a PGB 2 elősegítik és gyorsítják a felhámsejtek szaporodását és a keratinképződést állatoknál (az embert is beleértve), hasznos háziállatoknál, kedvtelésből tartott állatoknál, laboratóriumi kísérleti állatoknál és zoológiai specimenek esetén. A mondott vegyületeket ezért a sérülést szenvedett bőr gyógyulásának elősegítésére és meggyorsítására használják, ilyen sérülések pl. az égések, sebek, horzsolások és a sebészeti beavatkozások utániak. Ezek a vegyületek továbbá arra is használatosak, hogy előmozdítsák és meggyorsítsák az átültetett saját bőr megtapadását és növekedését, különösen a kicsiny és mélyen ültetett (Davis) darabokét, melyek célja inkább a kifelé történő növekedés révén befedni a bőr nélküli felületet. Az emberi bőrátültetéseknél a lelökődés lassítására is alkalmazást nyernek a szóban forgó vegyületek. Ezekre a célokra a vegyületeket előnyösen topi kálisan alkalmazzák azon a helyen, vagy ahhoz közel, ahol a sejtnövekedés és a keratinképződés kívánatos. Az alkalmazás célszerűen aeroszol, folyadék-spray vagy mikronizált por-spray, vagy izotóniás vizes oldat (nedvesen történő sebkötözés esetén), vagy egyéb oldat, krém vagy kenőcs alakjában történik, amelyek a szokásos, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítószerekkel kombinálva lehetnek. Bizonyos körülmények között, így például jelentős folyadékveszteség esetén (ami kiterjedt égéseknél vagy más okból bekövetkezett bőrvesztesógeknél szokott fellépni), a szisztematikus alkalmazási mód is előnyös: például intravénás injekció vagy infúzió önmagában, vagy a szokásos vér-, plazma- vagy vérhelyettesítő folyadék infúzióval kombinálva. További alkalmazási módok még a szubkután vagy az intramuszkuláris (közel a kezelendő helyhez), valamint az orális, szublingvális, bukkális, rektális és vaginalis alkalmazás. A pontos dózis olyan tényezőktől függ, mint pl. az alkalmazás módja, a kezelt egyén kora, súlya és állapota stb. Példának okáért egy 5—25 cm2 felületű másod- és/vagy harmadfokú bőrégés nedves bekötésére helyi alkalmazásban célszerűen olyan izotóniás vizes oldatot használunk, amely 1—500 Mg/ml koncentrációban PGB2 -t, vagy ezen koncentráció néhányszorosának megfelelő mennyiségben PGE2 -t tartalmaz. Ezeket a prosztaglandinokat különösen topikális használat esetén antibiotikumokkal, pl. gentamicinnel, neomicinnel, polimixin B-vel, bacitracinnal, spectinomicinnel és oxitetracilinnel: egyéb baktériumellenes szerekkel, pl. mafenide-hidrokloriddal, szulfadiazinnal, furazoliumkloriddal és nitrofurazonnal; továbbá kortikoszteroidokkal, így pl. 5 hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal és fluprednizolonnnal kombinálva alkalmazzuk. A kombinációban ezeket abban a szokásos koncentrációban használjuk, amely az egymagában történő használatra is alkalmas. 10 A racém PGE2 , a racém PGF 2 , a racém PGF 2o: , a racém PGA2 és a racém PGB 2 valamennyien felhasználhatók az optikailag aktív vegyületekkel kapcsolatban fent leírt célokra, azonban ezek a racém vegyületek azt a rendkívüli előnyt nyújtják, 15 hogy korlátlan mennyiségben és jelentősen olcsóbban előállíthatók. Ezen túlmenően az említett racém vegyületek könnyebben tisztíthatók, minthogy ezeket főleg kémiai reakciókkal állítjuk elő, és nem biológiai anyagokból vagy enzimatikus 20 reakcióelegyékből való extrahálással. A VIII., IX., X. és XI. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületek és az aeetilén-sorbeli 5,6-dehidro-PGE2, 5,6-dehidro-PGF, a , 5,6-dehidro-PGF2/9 , 5,6-dehídro-PGA2 és 5,6-dehidro-PGB 2 , 25 valamint a XII., XIII., XIV. és XV. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületek valamennyien rendelkeznek legalább egyféle fent leírt biológiai hatással, és valamennyien használhatók legalább egyféle fent leírt célra. 30 Az ismert, optikailag aktív prosztaglandinok: a PGE2 , a PGF 2a , a PGF 2/5 , a PGA 2 és a PGB 2 , már kis dózisban is többféle biológiai hatást okoznak, így például a PGE2 vazodepresszáns és simaizom -ingerlő hatású, ugyanakkor antilipolitikus akti vi -35 tása is van. Ezzel éles ellentétben a VIII., IX., X. és XI. általános képletű analóg vegyületek, valamint a XII., XIII., XIV. és XV. általános képletű aeetilén-sorbeli vegyületek sokkal specifikusabbak a prosztaglandinszerű biológiai hatások előidézé-40 seben. Ezen prosztaglandin-analógok közül mindegyik felhasználható valamelyik ismert, optikailag aktív prosztaglandin helyett, az utóbbiakkal kapcsolatban említett legalább egyféle farmakológiai célra, és meglepő módon és váratlanul a mondott 45 célra sokkal hasznosabbaknak bizonyultak, minthogy eltérő és szűkebb biológiai hatásspektrumuk van, mint az ismert, optikailag aktív prosztaglandinoknak. Ennek következtében a hatásuk sokkal specifikusabb és kevesebb és kisebb mértékű nem 50 kívánt mellékhatásokat okoznak, mint az ismert prosztaglandinok. Ezen túlmenően az említett nem természetes prosztaglandinok közül néhánynak a fent leírt egy vagy több biológiai reakció előidézésében lényegesen nagyobb hatása van, 55 mint amellyel az emlősszövetekből vagy enzimatikus úton előállított prosztaglandinok rendelkeznek. A biológiai hatás, a specifitás és a hatáserősség optimális kombinációjának elérését tekintve bizonyos vegyületek a VIII. és IX. általános képleten 60 belül előnyösek. Ahogyan azt már említettük, ezek a képletek a PGE2 -típusú vegyületeket és a PGF 2ct típusú vegyületet ábrázolják. Visszatérve a VIII. IX. általános képletre, amennyiben a — CH2— CH = CH —A —COORi képletű lánc a-konfigurá-65 cióval kapcsolódik és — a IX. általános képlet 5
