161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 11 12 esetében — ha a gyűrűhöz kapcsolódó hidroxilgyök konfigurációja ugyancsak x, ami sztereokémiái szempontból az ismert, optikailag aktív PGE2 -re és PGF^-ra tipikus, akkor előnyös ha az R2 terminális alkilgyök nem pentilgyök és ezzel egyidejűleg az A alkiléngyök egyenes láncú és nem helyettesített. Más szavakkal kifejezve: a találmány értelmében előnyösek azok a VIII. és IX. általános képletű vegyületek, melyekben a — CH2 — CH=CH — A — COOR! gyök és a gyűrűn levő hidroxilgyök a-konfigurációval kapcsolódik és amelyekben R2 elágazott szénláncú vagy fluorral helyettesített alkilgyök, ha A egyenes szénláncú és helyettesítetlen alkiléngyök; továbbá azok melyekben A elágazott szénláncú vagy fluorral helyettesített gyök, ha R2 pentilgyök; végül azok, melyekben R2 jelentése más, mint pentilgyök, vagyis 1 — 4 Szénatomos alkilgyök, vagy pedig 6—8 szénatomos alkilgyök. Ezek az előnyös vegyületek kitűnnek kiemelkedő biológiai alkalmazhatóságukkal, specifitásukkal és/vagy hatásuk erősségével. Ma még nem teljesen megértett okoknál fogva amennyiben A és R2 közül legalább az egyik fluorral helyettesített, vagy elágazott szénláncú a VIII. vagy a IX. általános képletben, ez a biológiai alkalmazhatóságot, specifikusságot és/ vagy hatáserősséget fokozza. Különösen igaz ez A esetében, ha R2 pentilgyököt képvisel. A VTII. — XV. általános képletű vegyületeken belül bizonyos vegyületek különösen jól használhatók egy vagy több olyan célra, melyeket az előbbiekben a PGE2-vel, PGF 2ot -val, PGF^-val, PGA 2 vel és PGB2 -vel kapcsolatban ismertettünk, minthogy ezek hatásának időtartalma lényegesen hosszabb, mint az említett általános képlet alá tartozó egyéb vegyületeké — a PGE2 -t, PGF 2a -t, PGF^-t, a PGA2 -t és a PGB 2 -t is beleértve -továbbá azért, mert ezeket alkalmazhatjuk orálisan, szublingválisan, intravaginálisan, bukkálisan vagy rektálisan, szemben az ismert prosztaglandinok és a VIII. — XV. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületek szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós vagy infúziós alakalmazásmódjával, amit az előbbiek során már leírtunk. Ezek a tulajdonságok előnyösek, mivel megkönnyítik az említett vegyületekre nézve egyenletes szint fenntartását a testben kisebb adagokkal vagy kevesebbszeri adagolással, és lehetővé teszik, hogy a beteg a gyógyszert saját magának beadhassa. A VIII. — XV. általános képletű vegyületek közül ezen speciális vegyületek közé azok tartoznak, melyekben A jelentése — (CH2) b — Z—, ahol b = 0, 1, 2 vagy 3 és Z etiléngyök 1 vagy 2 fluoratommal, metil- vagy etilgyökkel, illetőleg egy 3 — 4 szénatomos alkilgyökkel helyettesítve. Ezekhez a speciális vegyületekhez tartoznak még azok, melyekben R2 -(CH 2 ) d X, ahol d = 0, 1, 2, 3 vagy 4 és X izobutil-, terc.-butil-, 3,3-difluor-butil-, 4,4-difluorbutil- vagy 4,4,4-trifluorbutil-gyököt jelent. Ezekhez a speciális vegyületekhez tartoznak még azok is, melyekben A a fentiekben meghatározott — (CH2)b —Z— és R2 ugyancsak a fentiekben meghatározott — (CH2 )a — X képletű. Ezen speciális ! vegyületek közül is kiemelkedően előnyösek azok, melyekben R3 és R 4 egyformán hidrogénatomot képvisel. A fenti esetben a Z divalens etiléngyök (— CH2 — CH2 —) helyettesítve van valamelyik, vagy mind 5 a két szénatomján, vagyis x- és/vagy/S-helyzetben a karboxilát-csoporthoz képest. így például Z lehet -CH2 -CHF-, -CHF-CH 2 -,CH 2 -CF 2 -, -CF2 -GH 2 -, -CHF-CHF-, -CH 2 -CH (OH,)-, -CH(CH3 )-CH 2 -, -CH 2 -C(CH 3 ) 2 -, 10 -C(CH3 ) 2 -CH 2 -, -CH(CH 3 )-CH(CH 3 )- és hasonló módon etilgyökkel, 1 fluoratommal és 1 metilgyökkel, 1 fluoratommal és 1 etilgyökkel, továbbá 1 metilgyökkel és 1 etilgyökkel helyettesített gyök. Egy további változat értelmében Z 15 lehet még az egyik szénatomján propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, Szek.-butü- vagy terc.-butilgyökkel helyettesített etiléngyök is. Ámbár a közvetlenül előbb leírt speciális vegyületek valamennyien rendelkeznek a hosszan tartó 20 hatás, továbbá az orális, szublingvális, intravaginális és rektális alkalmazhatóság speciális előnyeivel, létezik a szóbanforgó képletek körébe tartozó vegyületeknek egy még ennél is szűkebb csoportja, amely ezekkel a tulajdonságokkal különösen nagy -25 mértékben rendelkezik. Ide tartoznak azok a vegyületek, melyekben A jelentése — CH2 —Z—, — ez megfelel annak, ha a — (CH2 ) b —Z— képletben b = 1 • — • különösen abban az esetben, ha a Z etiléngyök, 1 fluoratommal vagy metilgyökkel, 30 ugyanazon a szénatomon 2 fluoratommal vagy 2 metilgyökkel, vagy a karboxil-csoporthoz viszonyítva «-szénatomon (szomszédos szónatom) butil-, izobutil-, szék.-butil- vagy terc.-butil-gyökkel van helyettesítve; melyekben R2 jelentése — CH2 — 35 CH2 -CH 2 C(CH 3 ) 3 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 , - CH2 CH 2 CH 2 CH 2 CF 3 , - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CHF 2 vagy -CH2 CH 2 CH 2 CF 2 CH 3 képletű gyök, végül azok a vegyületek, amelyekben mind A mind R2 ezen korlátozott jelentéssel rendelkezik. 40 A racém PGE2 -t, a racém PGF 2a -t, a racém PGF2|8 -t, a racém PGA 2 -t, a racém PGB 2 -t, a megfelelő 5,6-dehidro-vegyületeket és a VIII. —XV. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületeket — a fentiekben leírt speciális vegyületcsoportokat is 45 beleértve — az előbbiek során leírt célokra szabad sav formájában, észter formájában vagy farmakológiai szempontból elfogadható só formájában alkalmazzuk. Amennyiben észtert használunk, úgy az az Rx helyettesítő előbbi meghatározásainak 50 megfelelő bármelyik észter lehet. Előnyös azonban, ha az észter valamilyen 1 — 4 szénatomos alkilészter. Ezen alkilészterek közül különösen előnyösek a metilészterek és az etilészterek, minthogy a vegyület így optimálisan abszorbeálódik 55 a testben vagy a kísérleti állatban. A VIII.—XV. általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható és a fentiekben leírt célokra alkalmas sói: a farmakológiai szempontból elfogadható fém-kationokkal képezett 60 sók, az ammóniumsók, továbbá az amin-kationokkal és a kvaterner ammónium-kationokkal képezett sók. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifémekből (példáil litium, nátrium és kálium) és az 65 alkáliföldfémekből (pl. magnézium és kalcium) 6
