161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 49 50 24. példa Racém PGA2 (S) és racém 15-epi-PGA 2 (R). Endo-6-(l, 2-dimeziloxiheptil) -2- (6-karboxihex-2 -en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-|S,/S,/? - triklóretilésztert készítünk a 13. példában leírt módon, 800 mg glikolból. A dimezilátot feloldjuk 75 ml acetonban, hozzáadunk 10 ml vizet és 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot. Ezt az elegyet nitrogén alatt 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. 1 n sósavval való megsavanyítás után az elegyetetilacetáttal extraháljuk, a kivonatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így racém PGA2 -/?,/?,/S-triklóretilésztert kapunk. Ezt az észtert a 17. példa szerinti eljárással racém PGA2 -vé alakítjuk át, a racém PGA2 -t Pike és szerzőtársai korábbiakban megadott publikációja szerinti eljárással tisztítjuk. A 24. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 9., 10., 11. és 12. példa után meghatározott összes exo-ésendo-, x- és ß-, etilén-sorbeli és acetilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexán-glikol-/3,/5,/5-triklóretil-észtert használjuk. így az összes megfelelő racém PGA2-típusú és 5,6-dehidro-PGA 2 -típusú vegyülethez jutunk, a következőket is beleértve: 15-epi-PGA2 ,8-izo-PGA 2 ,8-izo-15-epi-PGA 2 , 5,6-dehidro-15-epi-PGA2 , 5,6-dehidro-8-izo-PGA 2 és 5,6-dehidro-8-izo-15-epi-PGA2 . A fentiekben meghatározott valamennyi racém PGAjj-típusú vegyületet és 5,6-dehidro-PGA2 -típusú vegyületet előállíthatjuk a megfelelő PGEatípusú és 5,6-dehidro-PGE2 -típusú vegyületekből is ecetsavas dehidratálással, ahogyan az Pike és szerzőtársai előbbiekben megadott publikációjában, illetve az 1,097.533 számú angol szabadalmi leírásban ismertetve van. 25. példa Racém PGB2 . 200 mg PGEa oldatát 100 ml 50%-os vizes etanolban, amely még 0 g káliumhidroxidot is tartalmaz, nitrogén alatt tartjuk 10 órán keresztül 25 C° hőmérsékleten. Ezután az oldatot 10 C°-ra lehűtjük és 3 n sósav hozzáadásával 10 C°-on semlegesítjük. A kapott oldatot ismételten etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos kivonatokat vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így racém PGB2 -t kapunk. A 25. példa szerinti eljárást követve a racém PGA2 -t racém PGB 2 -vé alakítjuk át. Ugyancsak a 25. példa szerinti eljárást követve valamennyi fentebb meghatározott PGB2 -típusú vegyületet és valamennyi fent meghatározott PGA2 -típusú vegyületet átalakítjuk a megfelelő PGB2 -típusú vegyületté, a 15-epi-PGV 2 -t, az 5,6-dehidro-PGB2 -t és az 5,6-dehidro-15-epi-PGB 2 -t is beleértve. 26. példa Iíacém-8-izo-PGE2 racém PGE 2 -ből. 1,00 g racém PGE2 és 5 g káliumacetát oldatát 100 ml 95%-os etanolban szobahőmérsékleten nitrogén alatt 6 napig állni hagyjuk, ezután csökkentett nyomáson végzett bepárlással kb. egyharmad térfogatra betöményítjük. Ezt a betöményített elegyet 75 ml hideg vízzel hígítjuk és híg sósavat adunk hozzá, amíg az elegy pH-ja a 3 ér-5 téket eléri. A megsavanyított elegyet etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd nátriumkloriddal telítjük és még egyszer etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát 10 felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd nitrogénáramban szárítjuk az ecetsavnak a maradékból történő eltávolítására. Vékonyréteg kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a maradék racém PGE2 és racém 8-izo-PGE 2 keverékét 15 tartalmazza. A maradékot 200 g Silicar CC —4-en kromatografáljuk, eluálásra 500 ml 40% etilacetátot, 500 ml 50% etilacetátot, 250 ml 60% etilacetátot tartalmazó etilacetát-ciklohexán elegyét, végül 250 ml etilacetátot használunk és 50 ml-es 20 frakciókat gyűjtünk. A 23.—25. frakciókat egyesítve és bepárolva racém 8-izo-PGE2 -t kapunk. A 27. —30. frakciók egyesítve racém PGE2 -t eredményeznek. 25 27. példa Racém PGE2 racém 8-izo-PGEjj-ből. A 26. példa szerinti eljárást követjük, de kiin-30 dulási anyagként racém S-izo-PGI^-t használunk a racém PGE2 helyett. így lényegében véve ugyanolyan termék-keveréket kapunk. A 26. vagy a 27. példa szerinti eljárást követjük 35 és az előbbiekben meghatározott valamennyi PGE2 típusú, 8-izo-PGE2-típusú, 5,6-dehidro-PGE2 -típusú és 5,6-dehidro-8-izo-PGE2 -tpusú vegyületet átalakítjuk az a- és /3-izomerek elegyévé. A két izomert azután a 26. példában leírt eljárással választ-40 juk el. 28. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(7-hidroxihept-2-45 -in-/5-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on. 1,2 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(7-hidroxihept-2-in-«-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont feloldunk 100 ml vízmentes dimetoxietánban. 400 mg káli-50 um-terc.-butoxidot adunk hozzá és az elegyet 1 órán át nitrogén alatt tartjuk 25 C° hőmérsékleten, ezután a kálium-terc.-butoxid semlegesítésére elegendő mennyiségben 3 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, majd 3 ízben 55 100—100 ml-es részletekben etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat szárítjuk és bepároljuk; így maradékot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. Az 60 eluátum bepárlása után 380 mg kiindulási anyagot (a) és 700 mg megfelelő /3-izomert kapunk. A fenti eljárást követjük, de kiindulási anyagként a jS-izomert használjuk, így ugyanezt az eredményt 65 kapjuk. 25
