161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 51 52 29. példa Racém 5,6-dehidro-PGE2 -(S)- és racém 5,6-dehidro-l5-epi-PGE2 -(R)-metüészter. 1,3 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilészter-26 ml piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,6 ml metánszulfonilkloridot 0 C° hőmérsékleten nitrogén alatt. Az elegyet 2 órán át keverjük, jég —víz keveréket adunk hozzá és az elegyet ótilacetáttal extraháljuk. Az elegyet gyor-^ san jéghideg 3 IÍ sósavval, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így endo-6-(l,2-dimezil-oxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-Ón-metilésztert kapunk. A dimezilátot feloldjuk 155 ml acetonban és az oldatot 77 ml vízzel hígítjuk. Ezt az oldatot nitrogén alatt 25 C°-on 15 órán át keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatograféljuk, eluálásra 3 liter, növekvő mennyiségben (50— 100%) etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így endo-6-(l-hidroxi-2-meziloxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-oc-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilésztert kapunk. A 13.—20. frakciót egyesítjük és bepároljuk, ez 178 mg racém 5,6-dehidro-15-epi-PGE2 -metilésztert eredményez; NMR-csúcsok 5,7-5,9, 4,24, 4,13, 3,7, 2,75-1,91 (csoport), 1,77, 1,38 és 0,91 (triplett) ő-nál. A 22.-29. frakciókat egyesítve és bepárolva 271 mg racém 5,6-dehidrö-PGE2 -metilésztert kapunk; NMR-csúcsok5,6—5,8 4,22, 4,12, 3,71-1,99 (csoport), 1,81, 1,80, 1,41 és 0,91 (triplett) ő-nál. 30. példa Racém 5,6-dehidro-PGE2a és racém 5,6-dehidro-PGF2f} . 100 mg racém 5,6-dehidro-PGE2 -metilészter 5 ml metanollal készült oldatába 0 C°-on keverés közben cseppenként hozzáadunk 350 mg nátriumbórhidridet 15 ml jéghideg metanolban oldva. Ezt az elegyet 0 C°-on 20 percig keverjük, majd 1 órán át keverjük és eközben hagyjuk 25 C°-ra felmelegedni. Ezt követően 10 ml 1 n vizes nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá és az elegyet 2 órán át 25 C°on keverjük. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 3 n sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g savval mosott szilikagélen (Silicar CC — 4)kromatografáljuk, eluálásra 100 ml 50%, illetve 75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t, majd etilacetátot és végül 1, 3, 6 és 10% metanolt tartalmazó etilacetátot használunk. 12 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 32.-36. frakciókat egyesítve és bepárolva 36 mg maradékot kapunk, melyet etilacetát és Skellysolve B elegyéből átkristályosítunk, így racém 5,6-dehidro-PGF2a -t kapunk, o. p. 72 — 5 79 C°; infravörös abszorpció 2500—3500 (szóles), 1715, 1390, 1245, 980, 930 és 725 cm^-nél; NMR-csúcsok 5,5-7,78, 3,7-4,5, 2,53, 2,4, 2,28, 2,18, 2,04, 1,4 és 0,91 (triplett) á-nál. A 39.-42. frakciókat egyesítve és bepárolva 21 mg maradé-10 kot kapunk, melyet etilacetát és Skellysolve B elegyéből kétszer átkrístályosítunk. így racém 5,6-dehidro-PGP2ß-t kapunk, o. p. 86-90CT. 31. példa 15 Racém PGE2 -metilészter. 1,80 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilészter 20 7 ml piridinnel készült oldatához 0 C°-on nitrogén alatt cseppenként hozzáadunk 2 ml metánszulfonilkloridot. Az elegyet 2 órán át 0 C°-on keverjük. Ezután jég — víz keveréket adunk hozzá és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot egy-25 más után hideg vízzel, 3 n sósavval és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így endo-6-(l,2-dimeziloxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-<x-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilésztert kapunk. 30 A dimezilátot 30 ml acetonban oldjuk, 15 ml vizet adunk hozzá és az oldatot nitrogén alatt 25 C°-on 20 órán át keverjük. Ezután az elegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásá-35 val semlegesítjük, az acétont csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot diklófmetánnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk, így maradékot kapunk, melyet 75 g szilikagélen kromatografálunk. Az oszlopot 250 ml 20% etil-40 acetátot, 250 ml 40% etilaeetátot, 500 ml 60% etilacetátot és 250 ml 80% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd etilacetáttal eluáljuk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 25. frakciót (80% etilacetát Skellysolve B-ben) és a 26.-28. 45 frakciókat (etilacetát) egyesítjük és bepároljuk. 114 mg racém PGE2 -metilésztert kapunk; infravörös abszorpció (tiszta): nagj^obb csúcsok 3300, 1740, 1240, 1155,1070, 970 és 735 cm-i-nél; NMR-csúcsok 5,45 (multiplett), 4,6, 3,97 (multiplett), 50 3,67, 0,97 (triplett) ő-nál. Szabadalmi igénypont: 55 Eljárás az (Y) általános képletű racém vegyületek—e képletben R14 hidrogénatomot vagy 1 — 8 szénatömos alkilgyököt, R2 1—10 szénatomos, 0—3 fluoratommal he-60 lyettesített alkilgyököt, R3 és R 4 hidrogénatomot, A 0—2 fluoratommal helyettesített és a — COOR14 és V csoportokat 1 — 5 szénatommal összekötő alkiléngyököt, 65 V cisz — CH = CH— vagy — C = C— csoportot 26
