161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 41 42 és a 18. — 29. frakciókat egyesítjük, majd az 5. példában leírt módon tetrahidrofurános sósavval, majd a fentiek szerint triklóretanollal, piridinnel és diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. Ezen második észterezés maradékának fenti módon történő kromatografálásánál kapott 9.—17. frakciót egyesítjük az első kromatografálás9.—17. frakciójával. Ezeket a kombinált frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk és így maradékot kapunk, melyet ezüstnitráttal impregnált 100 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 2 liter, növekvő mennyiségben (20— 100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B eleggyel végezzük és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5.-9. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 800 mg endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-«-il)biciklo[3.1.0]hexan-3-on-/?,/?,/?-triklóretilésztert kapunk; infravörös abszorpció 3300, 3400, 1755, 1745, 1220, 1140, 1050, 935, 875, 810 és 720 cm-nél; NMR-csúcsok 4,7 — 5,3, 4,7 (szingulett), 4,2 — 3,2, 0,9 (triplett) á-nál; molekuláris tömegspektrum ioncsúcsok 464, 466 és 468 értéknél. 10. példa Endo-6 - (1,2 - dihidroxiheptil) - 2 - (6 - karboxihex-2-en-ae-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilészter. (A XXX. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R4 = hidrogénatom, R 14 -- metilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és x.) A 6. példa szerint kapott endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]-3-onhoz 2 ekvivalens diazometánt adunk 100 ml vízmentes dietiléterben oldva. Ezt az elegyet 25 C°-on 15 percig keverjük. Ezután az oldatot bepároljuk és a maradékot 400 g szilikagélen kromatografaljuk. Eluálásra 8 liter, növekvő mennyiségben (20— 100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B elegyet használunk és 250 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 9.—17. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ezüstnitráttal impregnált 100 g szilikagélen kromatografaljuk, eluálásra 2 liter, növekvő mennyiségben (20— 100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B elegyet használunk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5.-9. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en~a-il)-bieiklo[3.1.0]hexan-3-on»metilésztert kapunk. A 9. és a 10. példa szerinti eljárást követjük és a 9. Vagy a 10. példa szerinti etilén-sorbeli biciklo[3.1.0}hexán-glikol /9-izomerjót a megfelelő ß,ß,ß~ triklóretil- és metilészterré észterezzük. Ugyancsak a 9. és a 10. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 6. példa után meghatározott valamennyi etilén-sorbeli endo- és exo-, x- és jS-glikolt a 9. és a 10. példa szerinti észtereknek megfelelő /S,/?,/?-triklóretil- és metilészterekké észterezzük. 11. példa Endo-6-( 1,2 - dihidroxiheptil) - 2- (6 - karboxihex-2-m-a-i])-bieik!o[:lI.0]hexan-3-on-/?,/?,j §-triklóretilészter. {A XXXII. általános képletben R2 = pentilgyök, R3 és R 4 = hidrogénatom, R u = /3,/3,/5-triklóretil-gyök, A = trimetiléngyök és a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) 5 A 7. példában kapott endo-6-(l,2-dihidroxiheptil-2-(6-karboxihex-2 - in-« - il) - biciklo[3.1.0]hexan-3-on 48 ml diklórmetánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 9,6 ml /?,/?,/S-triklóretanolt, 4,8 ml piridint és 1,28 g diciklohexilkarbodümidet. 10 Ezt az elegyet 3 órán át 25 (3°-on nitrogén alatt keverjük. Ezután 16 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 10 percig keverjük. A diklórmetánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot ismételten etillacetáttal extraháljuk. Az egyesített 15 kivonatokat jéghideg 1 n sósavval mossuk, majd szűrjük. A szűrletet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 150 g 20 szilikagélen kromatografaljuk, az eluálást 5 liter, növekvő mennyiségben (20—100%) etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük és 150 ml-es frakciókat, gyűjtünk. Az 5.-8. frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 537 mg endo-25 6-(1,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)biciklo[3.1.0]hexan-3-on-/?,/S,/3-triklóretüesztert kapunk, NMR-csúcsok 4,8 (szingulett), 4,3—4,0 (multiplett), 3,8-3,5 (multiple«), 2,4-2,1 (multiplett) és 0,9 (triplett ő-nál. 30 12. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil) -2- (6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3. l,0]hexan-3-on-metilészter. (A 35 XXXII. általános képletben R2 = pentilgyök, E 3 és R4 = hidrogénatom, R 14 = metilgyök, A = trimetiléngyök és a hullámos vonal (-~) jelentése endo és «.) A 10. példa szerinti eljárást követjük, de a 10. 40 példa szerinti etilén-sorbeli reaktáns helyett a 8. példa értelmében kapott endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-a-il)-bicildo[3.1.0}hexan-3-ont használjuk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-«-il)-biciklo[3.1.0]he-45 xan-3-on-metilésztert kapunk, A 11. és a 12. példa szerinti eljárást követjük és a 11. vagy a 12. példa szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexan-glikol /?-izomerjét a megfelelő /?,/?,/?-triklóretil- és metilészterré esztere55z.uk . 50 Ugyancsak a 11. és a 12. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 8. példa után meghatározott valamennyi acetilén-sorbeli endo- és exo-, ós- és /3-glikolt a 11. és a 12. példa szerinti észtereknek megfelelő ^,^,/3-triklőretií- és metil-55 észterekké észterezzük. 13. példa Racém PGE.; (S) és racém 15-epi-PGE2 (R) 60 ^,^,^-triklóretilészter. 800 mg endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxiheX-S-en-a-ilí-biciklotS.l.Olhexan-S-on-^jS^-tri-klóretilészter 25 ml piridinnel készült oldatához 0 C°-on nitrogén alatt 2,5 ml metánszufönilklori-65 dot adunk cseppenként. Az elegyet 2 órán át 2t
