161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 43 44 keverjük, miközben az lassan 25 C°-ra melegszik. Az oldatot ismét lehűtjük 0 C°-ra, 2 térfogatrész jég —víz keveréket adunk hozzá és az elegyet ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat egymás után hideg vízzel, 3 n sósavval és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így halványsárga olaj formájában endo-6-(l,2-dimeziloxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-/3,/?,/?-triklóretilésztert kapunk. A dimezilátot feloldjuk 72 ml aceton és 36 ml víz elegyében és az oldatot nitrogén alatt 25 C°-on 15 órán át keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a mardékot ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatogra faljuk, az eluálást 2 liter, növekvő mennyiségben (50—100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B eleggyel végezzük és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 3. — 16. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 604 mg endo-6- (l-hidroxi-2-meziloxiheptil) - 2 - (6 - karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-/3,/3,/3-triklóretilésztert kapunk, melyet a következő reakcióban részben a kiindulási glikol helyett használunk. A 17. —19. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 96 mg racém 15-epi-PGE2 -/S,/?,/?-triklóretilésztert kapunk; NMR-csúcsok 5,75 — 5,6 (multiplett), 5,55-5,2, 4,75 (szingulett), 4,35-3,8 (multiplett) és 0,9 ő-nál; tömegspektrum-csúcsok 464, 466 és 468 értéknél; Rf = 0,37 vékonyrétegkromatográfiával A —IX rendszerben. (Az „A — IX rendszer" az etilacetát: ecetsav: 2,2,4-trimetilpentán: víz = 90: 20: 50: 100 arányú kétfázisúrendszer szerves fázisa.) A 33.-44. frakciókat egyesítve és bepárolva 100 mg racém PGE2-/J,/S,/?-triklóretílésztert kapunk; NMR-csúcsok 5,65-5,4 (multiplett), 4,75 (szingulett), 4,35-3,8 (multiplett), 0,9 Ő-nál; tömegspektrum-csúcsok 464, 466 és 468 értéknél; Rf = 0,26 vékonyrétegkromatográfiával A—IX rendszerben. 14. példa Racém PGE2 (S) és racém 15-epi-PGE 2 (R) metilószter. A 13,. példa szerinti eljárást követve az endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilésztert előbb átalakítjuk endo-6-(l,2-dimeziloxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-oc - il) - biciklo[3.1 .Ojhexan - 3 - on - metilész^ térré, majd acetonnal és vízzel egy termékeleggyé, amelyet a 13. példában leírt módon elválasztunk. Ily módon endo-6-(l-hidroxi-2-meziloxiheptil-2-(6-karboxihex - 2 - en -a - il) - biciklo[3. l.OJhexan - 3 - onmetilésztert, racém PGE2-metilésztert és racém 15-epi-PGE2 -metilésztert kapunk. A 13. és a 14. példa szerinti eljárást követve a 13. vagy 14. példa szerinti etilén-sorbeli biciklo[3. l.OJhexan-glikolészter reaktáns /3-izomerjét előbb a megfelelő etilén-sorbeli biciklo[3.1.OJhexándimezilát-észter intermedierré, majd ezt a megfelelő etilén-sorbeli biciklo[3.1.G]hexán-monomezilát, racém 8-izo-PGE2 - és racém 8-izo-PGE 2 -/?,/9,/?-triklóretil — illetőleg —metilészter elegyévé alakítjuk át, melyet a 13. példában leírt módon választunk el. Ugyancsak a 13. és a 14. példa szerinti eljárást 5 követjük és az előbbiekben a 10. példa után meghatározott valamennyi endo- és exo-, a- és/J-glikol/?,/?,/?-triklóretil- és metilésztert átalakítunk előbb a 13. és a 14. példa etilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexán-dimezilátészter intermedier terméknek meg-10 felelő dimeziláttá, majd a monomezilát-/?,/?,/?-triklóretil- és metilészterévé, valamilyen racém PGE2 -típusú vegyületté és valamilyen racém 15-epi-PGE2 -típusú vegyületté; ezek a 13 és a 14. példa szerinti három végtermék közül az egyiknek 15 megfelelnek. 15. példa Racém 5,6-dehidroPGE2 -(S)- és racém 5,6-de-20 hidro-15-epi-PGE2 -(R)-/3,/3, / 5-triklóretilészter. 537 mg endo-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-oc - il) - biciklo[3.1.0]hexan - 3 - on -ß,ß,ß - triklóretilészter 10 ml piridinnel készült oldatához 0 C°-on nitrogén alatt 1 ml metánszulfonilkloridot 25 adunk cseppenként. Az elegyet 2 órán át keverjük, miközben az lassan 25 C°-ra melegszik. Az oldatot ismét lehűtjük 0 C°-ra, jég — víz keveréket adunk hozzá, és az elegyet ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat egymás után 30 hideg vízzel, 3 n sósavval és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így endo-6-(l,2-dimeziloxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a - il)- bieiklo[3.1.0]hexan-3-on-/?,/3,/?-triklóretilésztert kapunk. 35 A dimezilátot 30 ml acetonban oldjuk és 15 ml vízzel hígítjuk. Ezt az oldatot nitrogén alatt 25 C°-on 15 órán át keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített ki-40 vonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 75 g, szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra 1,5 liter, növekvő mennyiségben (50—100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B elegyet hasz-45 nálunk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kezdeti frakciókat egyesítve és bepárolva endo-6-(l-hidroxi-2 - meziloxiheptil)-2-(6 - karboxihex - 2 - in-oc-il)biciklo[3.1.0]hexán-3-on-/?,/J,/?-triklóretilésztert kapunk. A 11.—15.frakciókat egyesítjük és bepárol -50 juk. így 29 mg racérn 5,6-dehidro-15-epi-PGE2 /?,/5,/S-triklóretilésztert kapunk; NMR-csúcsok 5,9-5,65, 4,8 (szingulett), 4,4-4,0, 2,4-2,1 (multiplett) és 0,9 (triplett) á-nál. A 18.-24. frakciókat egyesítjük és bepároljuk és így 28 mg racém 55 5,6-dehidro-PGE2 -/?,/?,/?-triklóretilésztert kapunk; NMR-csúcsok 5,8-5,5, 4,8 (szingulett), 4,4-4,0, 2,4-2,1 (multiplett) és 0,9 (triplett) A-nál. 16. példa 60 Racém-5,6-dehidro-PGE2 -(S)- és racém 5,6-dehidro-15-epi-PGE2 -(R)-metilészter. A 15. példa szerinti eljárást követve az endo-6-(1,2-dihidroxiheptil) - 2-(6 -karboxihex - 2 - en -<z - il)-65 biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilésztert előbb átala-22
