161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 35 36 olyan vegyületet kapunk, ahol a trimetilén-gyök helyett — (CH2 )d —Z — általános képletű gyök áll. Ugyancsak a 9., 10. és 11. készítmény szerinti eljárást követjük, de a 9. készítmény szerinti 4-bróm-butanol helyett a XXIV. általános képletű („C" reakeióábra) omega-brómalkoholokat, vagyis a Br—A — CH20 11 általános képletnek megfelelő vegyületeket használjuk, — ahol A jelentése az előbbiekben megadott. így a 11. készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapunk, melyekben a trimetiléngyök helyén —A— gyök áll. 1. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on-acetonid. (A XVIII. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 hidrogénatom, R 12 és Ri3 = metilgyök és a hullámos vonal (~) endo konfigurációt jelent.) A 8. készítmény szerinti termék (8,41 g) és 700 mg káliumhidrogénszulfát 140 ml acetonnal készített oldatát 25 C°-on 64 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 710 mg nátriumkarbonátmonohidrátot, majd az elegyet 10 percig keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és vizet adunk a reakcióéi egyhez. A vizes oldatot ismételten diklórmetánnal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 9,3 g olajat kapunk, melyet 400 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 2 liter 10% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 4 liter 15% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. A 15% etilacetátot tartalmazó éluátumot bepárolva 7,4 g endo-6-(l,2-dihidroxi-heptil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonídot kapunk; infravörös abszorpció 3000, 1745, 1370 és 1045 cm_1 -nél; NMR-csúcsok 4,2 - 3,8 (multiplett), 3,5 (dublett), 2,9-2,0 (multiplett), 1,25 (szingulett) és 0,91 (triplett) ő-értóknél. Az I. példa szerinti eljárást követjük, de az 1. példa szerinti l,2-dihidroxiheptil-biciklo[3.1.0]hexán reaktáns helyett az ennek megfelelő endo- és exo- 1,2-dihidroxipentil-, 1,2-dihidroxihexil-, 1,2-dihidroxioktil- és 1,2-dihidroxinonil-vegyületeket használjuk reaktánsként. így a megfelelő acetonidokat kapjuk. Ugyancsak az 1. példa szerinti eljárást követjük, de az 1. példa szerinti reaktáns 1,2-dihidroxiheptilgyöke helyén X-(CH2) d -CHOH-CHOH- általános képletű gyökkel rendelkező endo- és exovegyületeket használunk reaktánsként. így a megfelelő acetonidokat kapjuk. Továbbra is az 1. példa szerinti eljárást követjük, de az 1. példa szerinti reaktáns 1,2-dihidroxi-R3 R4 heptil-gyöke helyén R2 —C —C — általános kép-OHOH létű gyökkel helyettesített endo- és exo-vegyületeket használunk reaktánsként. így a megfelelő acetonidokat kapjuk. 2. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(7-hidroxihept-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonid. (A XXV. 5 általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, R12 és R 13 = metilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) 3,15 g kálium-terc.-butoxidot 100 ml vízmentes 10 tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot kb. 25 C°on 2 óra leforgása alatt részletekben hozzáadjuk 7,0 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-biciklo-[3.1.01 hexan-3-on-acetonidnak és 17,5 g l-bróm-7-tetrahidropiraniloxi-hept-2-innek 125 ml vízmentes 15 tetrahidrofuránnal készített oldatához. Majd hozzáadunk a reakcióelegyhez 200 ml vizet, majd 200 ml etilacetátot, és a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk és bepároljuk. így sárga olaj formájában endo-6-20 (l,2-dihidroxiheptil)-2-(7-tetrahidropiraniloxi-nept -2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk. A sárga olajat 450 ml metanolban oldjuk és 7,5 g oxálsavat adunk hozzá. Ezt az oldatot 25 C°-on 25 4,5 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 10 g nátriumhidrogénkarbonátot, az elegyet kis térfogatra bepároljuk és etilacetáttal felvesszük. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 kg magnézium-triszi-30 likáton (Florisil) kromatografáljuk, az eluálást 4— 4 liter, rendre 5, 10, 15, 20, 25 és 50% acetont tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük és 750 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 11.—16. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 3,65 g endo-6-(l,2-di-35 hidroxiheptil)-2-(7-hidroxi-hept-2-in-oc-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk; infravörös abszorpció 3300 és 1745 cm-1 -nél.. A 2. példa szerinti eljárást követjük, de a kálium terc.-butoxidot feleslegben alkalmazzuk (9,0 g) és 40 a reakcióelegyet a víz hozzáadása előtt 8 órán át 25 C°-on tartjuk. A kapott termék lényeges menynyisógben tartalmazza a 2. példa szerinti vegyület /3-izomerjét, a - CH2 - C = C - (CH2 ) 3 - CH 2 OH láncot tekintve. Ezt a /3-izomert az ugyancsak jelen-45 levő oc-izomertől kromatográfiával választjuk el, ezt szilikagélen végezzük etilacetát-Skellysolve B elegyekkel. Ugyancsak a 2. példa szerinti eljárást követjük, de alkilezőszerként a 2. példa szerinti l-bróm-7-50 tetrahidropiraniloxi-hept- 2-in reaktáns helyett Hal - CH2 - C = C - (CH 2 ) b - Z - CH 2 0 - THP általános képletű vegyületeket — ahol Hal brómvagy jódatom, b, THP és Z jelentése az előbbiekben megadott — használunk. így a 2. példa szerin-55 ti oc-terméknek megfelelő vegyületeket kapjuk, a -CH2 -C = C-(CH 2 ) 3 -CH 2 OH oldallánc helyett - CH2 -C = C(CH 2 ) b -Z-CH 2 OH oldallánccal. Éppúgy mint a 2. példában, a feleslegben alkalmazott bázissal és hosszabb reakcióidővel kapott ter-60 mék ugyancsak lényeges mennyiségben a megfelelő /3-izomert is tartalmazza, melyet az a-izomertől a fentiekben leírt módon választunk el. Továbbra is a 2. példa szerinti eljárást követjük, de alkilezőszerként Hal —CH2 —C = C —A — 65 — CH2 0 —THP általános képletű vegyületeket 18
