161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 37 38 használunk, ahol Hal, THP és A jelentése az előbbiekben megadott. így a 2. példa szeritia-terméknek megfelelő vegyületeket kapjuk a — CH2 C = = C-(CH2 ) 3 -CH 2 OH helyett -CH 2 C=C-A— CH2 OH oldallánccal. Éppen úgy mint a 2. példában, a feleslegben alkalmazott bázissal és hosszabb reakcióidővel kapott termék lényeges mennyiségben a megfelelő /S-izomert is tartalmazza, melyet az a-zomertől a fentiekben leírt módon választunk el. Még mindig a 2. példa szerinti eljárást követjük, de biciklo[3.1.0]hexan-reaktánsként olyan endo- és exo-vegyületeket alkalmazunk, melyek a 2. példa szerinti reaktáns 1,2-dihidroxi-heptil-acetonid gyöke helyén 1,2-dihidroxipentil-, 1,2-dihidroxi-hexil-, 1,2-dihidroxioktil-, 1,2-dihidroxinonil-, R3 R4 X-(CH2 ) d -CHOH-CHOH- vagy R 2 -C-COHOH -gyököt (valamennyi acetonid formájában) tartalmaznak, ahol d, X, R2, ^3 ®s ^4 jelentése az előbbiekben már megadott. így a 2. példa szerinti, a-terméknek megfelelő olyan vegyületeket kapunk, amelyek a 2. példa szerinti termék l-2,dihidroxiheptil-acetonid gyöke helyett valamelyik fenti gyökkel vannak helyettesítve. Éppen úgy mint a 2. példában, feleslegben levő bázissal és hosszabb reakcióidővel oly terméket kapunk, amely lényeges mennyiségben a megfelelő /3-izomert is tartalmazza. Ezt a fentiekben leírt módon választjuk el az a-izomertől. Változatlanul a 2. példa szerinti eljárást követjük, de az előbbiekben meghatározott alternatív alkilezoszerek és alternatív biciklo[3.1.0]hexán-reagensek közül bármelyiket kombináltan alkalmazzuk, így a 2. példa szerinti oc-termékének megfelelő vegyületeket kapjuk, amelyek azonban eltérnek attól mind az acetonid-gyök, mind az acetilén-sor-' béli gyök tekintetében. Éppen úgy, mint a 2. példában, feleslegben alkalmazott bázissal és hoszszabb reakcóidővel olyan terméket kapunk, amely lényeges mennyiségben a megfelelő ^-izomert is tartalmazza. Ezt a fentiekben leírt módon választjuk el az a-izomertől. 3. példa Endo-6-(1,2-dihidroxiheptil) -2- (6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonid. (A XXVI. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R4 = hidrogénatom, R 12 és R 13 = metilgyök, A = trimetiléngyök, hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) ' Jones-reagenst (4. készítmény) adunk 0 C°-on lassú ütemben (10 perc) 3,65 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptu)-2-(7-hidroxihept-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0] hexan-3-on-acetonidnak 500 ml acetonnal készült oldatához, amíg az oldat színe állandó jelleggel halványsárga lesz. Ezután a krómsav feleslegének elbontására izopropilakoholt adunk hozzá, amíg a sárga szín zöldre változik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vizet adunk hozzá, majd az elegyet ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-«-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk; infravörös ab-5 szorpció 3400-2500, 2250, 1750, 1720, 1380, 1250, 1160, 1050, 880, 850 és 815 cm^-nél. A 3. példa szerinti eljárást követve a 3. példa biciklo[3.1.0]hexán reaktánsának /?-izomerjét a 3. 10 példa termékének megfelelő /^-izomerré oxidáljuk. Ugyancsak a 3. példa szerinti eljárást követjük és a fentiekben, a 2. példa után meghatározott valamennyi endo- és exo-, a- és ß-vegyületet a 3. 15 példa végtermékének megfelelő vegyületté oxidáljuk. 4. példa 20 Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-- en - a - il) - biciklo[3.1. OJhexan - 3 - on - acetonid. (A XXVIII. általános képletben R2 = pentilgyök, R3 és R 4 = hidrogénatom, R 12 és R 13 = metilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelen-25 tése endo és x.) 500 mg endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3. l.Ojhexan - 3 - on - acetonid 10 ml piridinnel készült oldatát 150 mg 5%-os 30 palládium/báriumszulfát katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, 25 C° hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson. 318 perc leforgása alatt 90,6 ml . hidrogén abszorbeálódik. Az elegyet szűrjük és kisebb térfogatra bepároljuk. Etilacetátot adunk 35 hozzá, és a maradék piridint jég és 3 n sósav hozzáadásával eltávolítjuk. Az etilacetátos réteget 1 n sósavval, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így endo-6-: (l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-«-il)-bi-40 ciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk. Ezt az etilén-sorbeli hidrogénezési terméket, (melyet 4,0 g acetilén-sorbeli reaktánsból kapunk a fent leírt módon) 250 g, előzetesen savval 4 pH-ra mosott szilikagélen (Silicar CC—4,100—200 mesh, 45 Mallinckrodt Co.) kromatografáljuk. Az oszlopot 3 liter, növekvő mennyiségben (25 — 75%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B elegygyel eluáljuk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 2.-8. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 50 1,8 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-oc-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk; infravörös abszorpció 3500, 2500, 1745, 1710 és 1020 cm"Lnél; NMR-csúcsok 5,5 (multiple«), 42-3,3, 1,45, 1,25 és 0,9 (tripplett) ó-ér-55 téknél. A 4. példa szerinti eljárást követjük és a 4. példa Szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3. l.Ojhexan-reaktáns |3-izomerjét a 4. példa szerinti etilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexan termék /?-izomerjévé hidrogé-60 nézzük. Ugyancsak a 4. példa szerinti eljárásokat követjük és az előbbiekben a 3. példa után meghatározott valamennyi endo- és exo-, a- és /J-acetilén-sorbeli vegyületet a 4. példa termékének megfelelő 65 etilén-sorbeli acetonid-termékké hidrogénezzük. . 19
