161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 33 34 nem színtelen elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ismételten diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített kivonatokat szárítjuk és bepároljuk; így 1,2 g sötét színű olajat kapunk. Ezt az olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást egymás után 300 ml 10% etilacetátot tartalmazó hexán-izomereleggyel (Skellysolve B), 500 ml 25% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 50% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 50% etilacetátot tartalmazó eluálószerrel kapott 13. — 19. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így 867 mg endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-bicik]o[3.1.0]hexan-3-ont kapunk. A 8. készítményben leírt eljárást követjük, de a 8. készítményben leírt l-heptenil-biciklo[3.1.0]hexán reaktáns helyett a megfelelő endo- és exo-1-pentenil-, 1-hexenil-, 1-oktenil és 1-nonenil-vegyületeket használjuk reaktánsként. így a megfelelő endo- és exo-l,2-dihidroxipentil-, 1,2-dihidroxihexil-, 1,2-dihidroxioktil — és 1,2-dihidroxinonil-biciklo[3.1.0]hexán termékeket kapjuk. Ugyancsak a 8. készítmény szerinti eljárással, de a 8. készítmény szerinti reaktánsban az 1-heptenil-gyök helyén X-(CH2 ) d -CH = CH- általános képletű gyökkel helyettesített endo- és exo-vegyületeket használva reaktánsként a megfelelő X-(CH2) d -CHOH-CHOH- -biciklo[3.1.0]hexán terméket kapjuk. Továbbra is a 8. készítmény szerinti eljárást követjük, de a 8. készítmény szerinti reaktáns 1-heptenil-gyöke helyén R2 —C=C— általános képletű gyököt tartalmazó endo- és exo-vegyületeket R3 R4 használunk. Termékül így a megfelelő R2 — C — C — OHOH biciklo[3.1.0]hexánokat kapjuk. 9. készítmény l-Tetrahidropiraniloxi-4-bróm-bután (a XXIII. általános képletben A = trimetilén-gyök). 150 ml 4-bróm-butanol és 300 ml dihidropirán elegyéhez 0 C°-on keverés közben hozzáadunk 75 csepp tömény (48%-os) hidrogénbromidot. Ezt az elegyet keverjük és 15 óra alatt lassan 25 C°-ra hagyjuk felmelegedni. Csökkentett nyomáson történő bepárlással maradékot kapunk, melyet két egyenlő részre osztunk. Mindegyik részt 1,5 kg szilikagélen kromatografáljuk, éspedig mindegyik oszlopot 7,5 liter 5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 4 liter 7,5% etilaceátot tartalmazó Skellysolve B-vel, eluáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az oszlopokról származó 5.—11. frakciót bepároljuk és így összesen 240 g l-tetrahidropiraniloxi-4-bróm-butánt kapunk. 10. készítmény 7-Tetrahidropiraniloxihept-2-in-l-ol (a XII. általános képletben A = trimetilén gyök). 1 liter cseppfolyós ammóniában oldott 300 mg vas(III)nitráthoz keverés közben kis részletekben 7,7 g litium fémet adagolunk. Ezután az elegyet visszafolyatás közben addig keverjük, amíg annak 5 kék színe halvány szürkére változik. Az oldathoz ezután keverés közben lassan hozzáadunk 28 g propargilalkoholt 250 ml dietiléterben oldva. Kétórai keverés és visszafolyatás után lassan 118 g l-tetrahidropiraniloxi-4-bróm-butánt adunk hozzá 10 250 ml dietiléterben oldva, keverés közben. Négyórai visszafolyatás közben történő keverés után 300 ml vizet és ezt követően 300 ml dietilétert adunk hozzá. Az elegyet mintegy 15 órán át keverjük, és hagyjuk, hogy az ammónia ezen idő 15 alatt elpárologjon. A dietiléteres fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így maradékot kapunk, melyet 4 kg szilikagélen kromatografálunk, az eluálást 8 liter 20 20% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 6 liter 40% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 6 liter 60% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 6 liter 80% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel és 9 liter etilacetáttal végezzük 25 és 1,5 literes frakciókat gyűjtünk. A 9. — 12. frakciókat egyesítve és bepárolva 56 g 7-tetrahidropiraniloxi-hept-2-in-l-olt kapunk. 11. készítmény 30 l-Bróm-7-tetrahidropiraniloxi-hept-2-in (a XX. általános képletben A = trimetilén-gyök, Hal = brómatom). 52,5 g 7-tetrahidropiraniloxi-hept-in-l-ol 400 ml 35 piridinnel készült oldatához — 20 C°-on keverés közben lassan hozzáadunk 20,3 ml metánszulfonilkloridot. Az elegyet 1 órán át keverjük — 20 C°-on, majd keverés közben 1727 ml 3 n sósav és 2540 ml jeges víz keverékébe öntjük. Ezt az elegyet dietil-40 éterrel extraháljuk. A kivonatot hideg 1 n sósavval, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk ós csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradókot 500 ml vízmentes acetonban oldjuk. Az acetonos oldathoz 26 g litiumbromidot adunk 45 és az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 órán át 25 C° hőmérsékleten tartjuk. Az acetont csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatot vízzel, majd három 50 ízben telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3,5 kg szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra 24 liter 10% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk és 1,5 literes frakciókat gyűjtünk. Az 5. — 10. frak-55 ciót egyesítjük és bepároljuk. így 25 g l-bróm-7-tetrahidropiraniloxi-hept-2-int kapunk. A 9., 10. és 11. készítmény szerinti eljárást követjük, de a 9. készítmény szerinti eljárásban a 4-60 bróm-butanol helyett a Br- (CH2 ) d - Z-CH 2 OH általános képletű omega-brómalkoholokat — ahol b = 0, 1, 2 vagy 3 és Z = 1 vagy 2 fluoratommal, metil- vagy etilgyökkel illetve egy 3—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített etiléngyök — haszná-65 lünk. így all. készítmény termékének megfelelő 17
