161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 öl \JÚ 7. készítmény Endo - 6 - (cisz - és transz -1 - heptenil) - biciklo -[3.1.0]hexan-3-on. (A XVI. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom és a hullámos vonal (~) endo konfigurációt jelent.) A 6. készítmény szerint kapott termék-elegy (15 g) 450 ml acetonnái készült oldatát — 10 C°-ra lehűtjük és keverjük, miközben cseppenként 10 perc leforgása alatt 30 ml Jones-reagenst (lásd 4. készítménynél) adunk hozzá. A kapott elegyet 10 percig — 10 C°-on keverjük, majd 15 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és a keverést 10 percig folytatjuk. Az elegyet 2400 ml vízbe öntjük. A vizet diklórmetánnal öt ízben extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor is olajat kapunk. Az olajat 500 g hexánizomerekkel (Skellysolve B-vel) megnedvesítve betöltött szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást egymás után 2 liter Skellysolve B-vel, 2 liter 2,5% etiíacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel és 10 liter 5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. Az 5%-os etilacetátos Skellysolve B-vel kapott eluátum első 1,5 literjét bepárolva 5,9 g endo-6-(cisz és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont kapunk; Rf = 0,62 szilikagél lemezen végzett vékonyréteg kromatográfiával, melyet 20%etilacetáfcot tartalmazó ciklohexánnal hívunk elő. Az 5, 6. és 7. készítmény szerinti eljárást követjük, de az 5. készítményben a hexilbromid helyett butilbromidot, pentilbromidot, heptilbromidot és oktilbromidot használunk így a 7. készítmény szerinti terméknek megfelelő 1-pentenil-, 1-hexenil-, 1-oktenil- és 1-nonenil-vegyületeket kapunk. Ugyancsak az 5., 6. és 7. készítmény szerinti eljárást követjük, de az 5. készítmény szerinti eljárásban a hexilbromid helyett az X—(CH2)d — CH2 Br általános képletnek megfelelő — ahol d = 1, 2, 3 vagy 4, X = izobutil-, terc.-butil-, 3,3-difluorbutil-, 4,4-difluorbutil- vagy 4,4,4-trifluorbutil-gyök — primer bromidokat használunk. így a 7. készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapunk, melyekben az 1-heptenil-gyök helyén X—(CH2) d —CH=CH— általános képletű gyök van. Továbbra is az 5., 6. és 7. készítmény szerinti eljárást követjük, de az 5. készítmény szerinti el-R3 I járásban a hexilbromid helyett az R2 — CH — Br általános képletnek megfelelő egyéb primer és szekunder bromidokat — ahol R2 és R 3 jelentése az előbbiekben megadott — használunk. így a 7. készítmény termékeinek megfelelő olyan vegyületeket kapunk, melyekben az 1-heptenil-gyök he-R3 I lyén R2—C = CH— általános képletű gyök áll. Még mindig az 5., 6. és 7. készítmény szerinti eljárást követjük, de az 5. készítmény szerinti eljárásban olyan biciklo[3.1.0]hexán reagenseket 0 II használunk, melyekben a H—C— gyök helyén O 5 II R4 —C— általános képletű gyök áll — utóbbiban R4 jelentése a korábbiakban megadottal azonos. így a 7. készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapunk, melyekben az 1-heptenil-10 R4 I gyök helyett CsH^ —CH=C— általános képletű gyök van. Ezeket a különféle biciklo[3.1.0]hexánreaktánsokat a 4. készítmény szerinti aldehid-ter-15 mékből vagy a 3. készítmény szerinti észter-termékből állítjuk elő jól smert módszerekkel, lásd pl. az előbbiekben már idézett 702.477 számú belga szabadalmat. Változatlanul az 5., 6. és 7. készítmény szerinti 20 eljárást követjük, de az 5. készítmény szerinti O II eljárásban a H—C— képletű gyök helyén R4 — O 25 II C— általános képletű gyököt tartalmazó biciklo[3.1.0]hexán-reaktánst és a fentiekben meghatározott X—(CH2)d—CH 2 Br általános képletű vegyületeket, vagy butilbromidot, pentilbromidot, hep-30 tilbromidot, oktilbromidot, illetve ugyancsak a R3 I fentiekben meghatározott R2— CH — Br általános képletű primer és szekunder bromidokat haszná-35 lünk. így a 7. készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapjuk, melyek az 1-helyzetben R4 -el helyettesített 1-pentenil-, 1-hexenil-, 1-oktenil- és 1-nonenil-gyököt, illetve ugyancsak az 1-heptenil-gyök helyén valamilyen X— (CH2)d — 40 Rs R4 I I CH=CR4 — általános képletű vagy R2 —C=C— általános képletű gyököt tartalmaznak. Végül az 5., 6. és 7. készítmény Szerinti eljárást 45 követve, de az 5. készítményben és később a 7. készítményben meghatározott bármelyik endoreaktáns helyett exo-biciklo[3.1.0]hexán-reaktánst használva, a 7. készítmény endo-termékének megfelelő exo-vegyületet kapunk. A szükséges exo-50 biciklo[3.1.0]hexán-reaktánsokat a 702.477 számú belga szabadalomban leírt módon állítjuk elő. A fenti eljárásokkal a XVI. általános képletnek megfelelő összes reaktánsokat előállíthatjuk. 55 8. készítmény Endo - 6 - (1,2 - dihidroxiheptil) - biciklo [3.1.0] he -xan-3-on (a XVII. általános képletben R2 = pentilgyök, R3 és R 4 = hidrogénatom és a hullá-60 mos vonal (~) endo konfigurációt jelent). 1,0 g káliumklorátot és 0,065 g ozmiumtetroxidot 25 ml vízben oldunk és az oldatot keverés közben hozzáadjuk 1,0 g, a 7. készítmény szerint előállított termék oldatához. Az elegyet 5 órán 65 át 50 C°-on erőteljesen keverjük. Ezután a csak-16
