161415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-F2 alfa-sav és észterei előállítására
161415 9 10 Az 1. és a 2. példa szerinti eljárást követjük, de a PGEg-metilészter helyett dihidro-PGEj-metilésztert, PGE1 -metilésztert és PGE 3 -metilésztert használunk. így PGF-metilészterekből álló elegyeket kapunk, amelyek nagyobb arányban dihidro-PGFla -metilésztert, PGF la -metilésztert és PGF 3a metilésztert tartalmaznak. Ezeket a PGFa -észtereket az 1. és 2. példában leírt módon elkülönítjük a redukciós termék-elegybői. Ugyancsak az 1. és 2. példa szerinti eljárásokat követjük, de a PGE2 -metilészter helyett racém dihidro-PGE^metilésztert, racém PGEj-metilésztert, racém PGE2 -metilésztert és racém PGE 3 -metilésztert használunk. Ilymódon racém PGF-metilészterekből álló elegyeket kapunk, melyek nagyobbrészt racém dihidro-PGFl0 ,-metilésztert és racém PGFi0 ,-metilésztert,racémPGF 2a -metilésztert és racém PGFja-metüésztert tartalmaznak. Ezeket a PGFa-észtereket úgy különítjük el a redukciós termék-elegyből, ahogyan azt az 1. és 2. példában leírtuk. Továbbra is az 1. és a 2. példa szeri ti eljárásokat követjük és a dihidro-PGE1 , a racém dihidro-PGEx, a PGEp a racém PGE1; a PGE 2 , a racém PGE 2 , a PGE3 és a racém PGE 3 etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek.-butil- és terc.-butil-észterét rendre átalakítjuk a megfelelő PGF-észterek elegyévé, melyek a PGFa -észtert nagyobb mennyiségben tartalmazzák. Ezeket a PGFa -észtereket a redukciós termék-elegyből az 1. és 2. példában leírt módon különítjük el. Változatlanul az 1. és 2. példa szerinti eljárást követjük, de a dihidro-PGEi, racém-dihidro-PGE^ PGE1( racém PGE 1; PGE 2 , racém PGE 2 , PGE 3 és racém PGE3 metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek.-butil- és terc.-butil-észterének di-trifenilszilil-észterét ós di-tribenzilszilil-észterét állítjuk elő. Ilymódon PGF-észterek elegyét kapjuk, melyek nagyobb részben PGFa -észtereket tartalmaznak. Ezeket a PGFa -észtereket rendre elválasztjuk a redukciós termék-elegyből, ahogyan azt az 1. és 2. példában már leírtuk. Még mindig az 1. és 2. példa szerinti eljárást követjük, de a példákban említett nátriumbórhidrid helyett káliumbórhidridet, cinkbórhidridet, litium (tri-terc.-butoxi)alumíniumhidridet, nátrium-trimetoxibórhidridet, litiumbórhidridet és di-izobutilalumíniumhidridet használunk. Ilymódon PGF2 metilészterek elegyét kapjuk, amelyek nagyobb részben PGF2oc -metilésztert tartalmaznak. Ezt a redukciós termék-elegyből az 1. és 2. példában leírt módon különítjük el. 3. példa. PGFga. 0,400 g PGR2 -nek 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, nedvesség kizárása közben nitrogén alatt, 8 ml hexametildiszilazánt és 1,6 mlr-trimetilklórszilánt adunk 25 C° hőmérsékleten. A kapott zavaros szuszpenziót 16 órán át 25 C°-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kétszer toluolban feloldjuk, és az oldatot minden egyes alkalommal 50 C° hőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradéknak 105 ml metanollal készült oldatához nedvesség kizárása közben 0 C°-on 0,40 g nátriumbórhidridet adunk 20 ml 0 C°-os metanolban oldva. Az adagolást részletekben végezzük 1 perc leforgása alatt. A kapott elegyet 20 percig 0 C° hőmérsékleten tartjuk. Ezután 2 ml 5 acetont adunk hozzá. Ezt követően hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat, és a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 5 ml vízzel keverjük és az elegyet 3 n sósavval pH = 2 értékre megsavanyítjuk, majd nátriumkloriddal telítjük 10 és négy ízben etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 3 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet 100 órán át 5 C° hő-15 mérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a vizes maradékot nátriumkloriddal telítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk. így maradékot kapunk, melyet 50 g savval mosott szilika-20 gélen (Silicar CC — 4) kromatografálunk. Eluálásra egymást követően 250 ml 50% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t, 250 ml 75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t, 750 ml etilacetátot és 500 ml 5% metanolt tartalmazó etilacetátot hasz-25 nálunk. Miután az oldószer-front elérte az oszlop alját, 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 16. —28. frakciókat egyesítjük és bepároljuk; így 0,289 g PGF2oc -t kapunk. A 29. frakció bepárlásával 0,013 g PGF2a -t kapunk, amely nyomokban PGF^-t tar-30 talmaz. A 30. —34. frakciókat egyesítve és bepárolva 0,059 g PGF^s-hoz jutunk, amely körülbelül 15% PGF2a -t tartalmaz. 4. példa. PGF2ot . 35 10,0 g PGE2 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 25 C°-on keverés közben hozzáadunk 40 ml hexametildiszilazánt, majd 10 ml trimetilklórszilánt. Az elegyet ezután nedvességtől védve 16 órán át 25 C°-on lassan keverjük. 40 A kapott elegyet ezután 50 C°-on és csökkentett nyomáson sziruppá pároljuk be. A szirupot ezután 2 ízben néhány térfogatrész benzollal hígítjuk és az oldatot mindkét alkalommal 50 C° hőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 45 maradékot ezután 1600 ml 5 C°-ra előhűtött metanolban oldjuk. Az oldatot —10 C°-ra hűtjük és élénk keverés közben gyorsan 1600 ml — 10 C°-ra előhűtött metanolban oldott 28 g nátriumbórhidridet adunk hozzá, és hűtéssel a reakcióelegy hő-50 mérsékletét 5 C° alatt tartjuk. A reakcióedényben nitrogénatmoszféra van. A kapott elegyet további 10 percig keverjük, majd 30 ml acetont adunk hozzá és az elegyet még 10 percig keverjük. Ezt követően 42 ml ecetsavat adunk hozzá, és a semleges 55 oldatot 50 C° hőmérsékleten és csökkentett nyomáson 700 ml térfogatra betöményítjük. Ezután 130 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 25 C° hőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk. Ezt az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk a metanol eltávolí-60 tása céljából. A kapott maradékot 2 n sósavval 2,5 pH-ra megsavanyítjuk és ezután négy ízben etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk 65 és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradé-5
