161415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-F2 alfa-sav és észterei előállítására
5 161415 6 gyököt, fenilgyököt, 1 vagy 2 fluoratommal, klóratommal vagy 1 — 4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített fenilgyököt vagy 7-12 szénatomos aralkilgyököt jelent és Rx hidrogénatom vagy — Si — (A)3 képletű csoport, ha azt kívánjuk, hogy R 4 az I. általános képletű termékben hidrogénatom legyen, illetve Rx 1 —4 szénatomos alkilgyök, ha a termékben R4 helyén ilyen alkilgyök kívánatos — gyűrűbeli karbonilcsoportját redukáljuk, (2) a kapott redukciós terméket hidrolizáljuk és (3) a hidrolízis után kapott reakcióelegyből a 9<x-hidroxisavat vagy -észtert elkülönítjük. A III. általános képletű optikailag aktív és racém reaktánsokat a megfelelő II. általános képletű prosztaglandin E-vegyületek szililezésével állítjuk elő. A fenti eljárás (1) reakciólépésénél kapott közbenső redukciós termék a IV. általános képletnek felel meg, ahol X, Y, Z, A és Rx jelentése az előbbiekben megadott, és a hullámos vonal (~) azt jelenti, hogy a hidroxilcsoport a gyűrűhöz «- vagy jS-konfigurációval kapcsolódik. Ez a termék rendszerint ezen x- és /?-izomerek elegye és az a-izomer nagyobb mennyiségben van jelen az elegyben. Bizonyos esetekben azonban a IV. általános képletű intermedier teljesen «-izomerből áll. Kényelmességi szempontok miatt az I. általános képletű savak és az I. általános képletű alkilészterek előállítására szolgáló jelen találmány szerinti eljárásokat az alábbiakban elkülönítve írjuk le. Az „A" reakcióábrán ismertetjük a találmány szerinti új eljárások közül azokat, amelyek az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó I. általános képletű vegyületek (vagyis PGFa-savak) előállítására szolgálnak. A „B" reakcióábrán írjuk le azokat a találmány szerinti új eljárásokat, melyek az R4 helyén valamilyen 1 — 4 szénatomos alkilgyököt tartalmazó I. általános képletű vegyületeket (vagyis PGFa-alküésztereket) eredményeznek. Az „A" és „B" reakcióábrán X, Y, Z és A jelentése az előbbiekben megadott. A — Si— (A)3 csoportban szereplő A gyökök azonosak vagy eltérők lehetnek. így például egy -Si(A)3 képletű csoport lehet trimetilszilil-, dimetilfenilszilil- vagy metilfenilbenzilszilil-gyök. Az „A" reakcióábrán R2 jelentése hidrogénatom, vagy — Si — (A)3 képletű csoport, melyben A jelentése az előbbiekben már megadott. A „B" reakcióábrán R3 valamilyen 1 — 4 szénatomos alkilgyököt képvisel. Rátérve mármost „B" reakcióábrára, az V. általános képletű PGE-savakat és a IX. általános képletű PGE-észtereket a szakmában ismert módszerekkel a VI. illetve X. általános képletű szilil-származékokká alakítjuk át. Lásd például Pierce: „Silylation of Organic Compounds " Pierce Chemical Co., Rockford, III. (1968). Az V. vagy IX. általános képletű PGE-reaktánsnak mind a két hidroxil-csoportját átalakítjuk — 0 — — Si— (A)3 képletű csoporttá, és az ismert módszerek szerint elegendő szililezőszert használunk, hogy ez végbemenjen. Az ehhez szükséges szililezőszerek szakmai körökben ismerlek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Lásd például: Post „Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishind Corp., New York, N. Y. (1949). Az V. általános képletű PGE-sav reaktáns esetében a szililezőszer feleslege hosszabb ideig tartó reakcióval a karboxil-csoportot (— COOH) is — COO — Si — 5 (A)3 képletű csoporttá alakítja át. A találmány szerinti új eljárásoknál tetszésünkre van bízva, hogy az V. általános képletű PGE-sav reaktánsok karboxilcsoportját átalakítjuk-e — COO — Si — (A)3 képletű csoporttá, vagy sem. 10 Visszatérve újból az „A" és „B" reakcióábrára, a diszililezett vagy triszililezett VI. általános képletű PGE-intermediereket és a diszililezett VI. általános képletű PGE-intermediereket a megfelelő VII. általános képletű, illetve XI. általános kép-15 létű szililezett intermedierekké redukáljuk. A gyűrűbeli karbonilcsoport ezen redukcióját olyan módszerekkel valósítjuk meg, amelyek az ismert PGE-típusú vegyületek gyűrűbeli karbonilcsoportjának redukálására szakmai körökben már ismertek. 20 Lásd például Bergström és szerzőtársai: Arkiv Kemi, 19, 563 (1963) és Acta Chem. Scand, 16, 969 (1962), továbbá az 1,097.533 számú brit szabadlom leírását. Az alkalmas redukálószereket az előbbiekben már említettük, ezeket alkalmazzuk 25 erre az általános célra, pl. ha PGE^et és PGE2-t közvetlenül a megfelelő PGFa és PGF^-vegyületek keverékévé redukáljuk. A fém-bórhidridek, különösen a nátrium-, kálium- és cinkbórhidrid előnyösek erre a célra. 30 Rátérve ismét „B" reakcióábrára a VII. általános képletű diszililezett vagy triszililezett PGF-intermediereket és a XI. általános képletű diszililezett PGF-intermediereket a megfelelő VIII. általános képletű PGF-savakká, illetve a XII. 35 általános képletű PGF-észterekké hidrolizáljuk. Ezeket a hidrolízises reakciókat olyan módszerekkel valósítjuk meg, melyek szililétereknek és szililésztereknek alkoholokká, illetőleg karbonsavakká történő átalakítására szakmai körökben már ismer-40 tek és használatosak. Lásd például Pierce idézett közleményét, különösen annak 447. oldalát. Alkalmas reakcióközeg az olyan elegy, amely vízből, továbbá homogén hidrolízises reakcióelegy képződéséhez elegendő mennyiségű, vízzel elegyedő szer-45 ves hígítószerből áll. Katalitikus mennyiségű szerves vagy szervetlen sav hozzátétele a hidrolízist meggyorsítja. A hidrolízishez szükséges időt részben a hidrolízis hőmérséklete határozza meg. Víz és metanol elegyével 25 C°-on rendszerint néhány 50 óra elegendő a hidrolízishez. 0 C° hőmérsékleten ehhez rendesen néhány nap szükséges. Visszatérünk ismét „B" reakcióábrára. A VIII. általános képletű PGF-sav termékek, illetőleg a XII. általános képletű PGF-észter ter-55 mékek rendesen két izomer (9a és 9/3) elegyéből állnak, miként azt a 9-helyzetű hidroxilcsoportot a ciklopentán-gyűrűhöz kötő hullámos vonal (~) mutatja. Ahogyan azt az előbbiekben már említetten a megfelelő PGE-savak vagy-észterek közvet-60 tük, karbonil-redukcíójával is a PGF^-és PGF^-savak vagy -észterek elegyét kapjuk. Meglepő módon és egészen váratlanul az „A" és „B" reakcióábrák szerinti eljárásokkal kapott VIII. és XII. általános képletű elegyek lényegesen nagyobb mennyiség-65 ben tartalmazzák a kívánt se-izomert és kisebb 3
