161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 41 42 vő mennyiségben (20— 100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B elegyet használunk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5. — 9. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo [3.1.0]hexan-3-on-metilésztert kapunk. A 9. és a 10. példa szerinti eljárást követjük és a 9. vagy a 10. példa szerinti etilén-sorbeli biciklo[3.1.0.]hexánglikol /S-izomerjét a megfelelő ß,ß,ßtriklóretil- és metilészterré észterezzük. Ugyancsak a 9. ós a 10. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 6. példa után meghatározott valamennyi etilén-sorbeli endo- és exo-, a- és jö-glikolt a 9. és a 10. példa szerinti észtereknek megfelelő ^,/5,/S-triklóretil- és metilészterekké észterezzük. 11. példa. Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1,0]hexan-3-on-p1 ,p , ,p 1 -triklór-etilészter. (A XXXII. általános képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, R 14 = /?,p\/9-triklóretil-gyök, A = trimetiléngyök és a hullámos.vonal (~) jelentése endo és a.) A 7. példában kapott endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2- (6-karboxihex-2-in-ac - il) - biciklo[3.1.0]hexan -3-on 48 ml diklórmetánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 9,6 ml /?,/?,/?-triklóretanolt, 4,8 ml piridint és 1,28 g diciklohexil-karbodiimidet. Ezt az elegyet 3 órán át 25 C°-on nitrogén alatt keverjük. Ezután 16 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 10 percig keverjük. A diklórmetánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat jéghideg 1 n sósavval mossuk, majd szűrjük. A szűrletet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5 liter, növekvő mennyiségiben (20—100%) etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük és 150 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5. — 8. frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 537 mg endo-6-(l,2-dihidroxi-heptü)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il) -biciklo [3.1.0] hexan-3-on-j3,^,/3-triklóretilésztert kapunk; NMR-csúcsok 4,8 (szingulett), 4,3—4,0 (multiplett) 3,8-3,5 (multiplett), 2,4-2,1 (multiplett) és 0,9 (triplett) ő-nál. 12. példa. Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-ac-il)-biciklo[3.L0]hexan-3-on-metilészter. (A XXXII. általános képletben R2 = pentilgyök, R8 és R 4 = hidrogénatom, R 14 = metilgyök, A = trimetiléngyök és a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) A 10. példa szerinti eljárást követjük, de a 10. példa szerinti etilénsorbeli reaktáns helyett a 8. példa értelmében kapott endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont használunk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-oc-ü)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilésztert kapunk. A 11. és a 12. példa szerinti eljárást követjük és a 11. vagy a 12. példa szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexilglikolp> -izomerjét a megfelelő ß,ß,ßtriklóretil- és metilészterré észterezzük. Ugyancsak a 11. és a 12. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 8. példa után megha-5 tározott valamennyi acetilénsorbeli endo- és exo-, a- és /3-glikolt a 11. és a 12. példa szerinti észtereknek megfelelő /3,/3,j3-trikkóretil- és metilészterekké észterezzük. 10 13. példa. Racém PGE2 -(S)- és racém 15-epi-PGE 2 (R)-/S,/5,^-triklóretilószter. 800 mg endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-p, , j S,p > -triklóretilészter 25 ml piridinnel készült oldatához 15 0C°-on nitrogén alatt 2,5 ml metánszulfonikloridot adunk cseppenkónt. Az elegyet 2 órán át keverjük, miközben az lassan 25 C°-ra melegszik. Az oldatot ismét lehűtjük 0 C°-ra, 2 térfogatrész jég-víz keveréket adunk hozzá és az elegyet ismételten 20 etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat egymás után hideg vízzel, 3 n sósavval és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így halványsárga olaj formájában endo-6-(l,2-dimezil-25 oxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0] hexan-3-on-^,^3,^-triklóretilésztert kapunk. A dimezilátot feloldjuk 72 ml aceton és 36 ml víz elegyében ós az oldatot nitrogén alatt 25 C°-on 15 órán át keverjük. Az acetont csökkentett nyo-30 máson elpárologtatjuk és a maradékot ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 2 liter, növek-35 vő mennyiségben (50—100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B eleggyel végezzük és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 3. — 16. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 604 mg endo-6-(lhidroxi-2-meziloxiheptil)-2- (6-karboxihex-2 - en - a-40 il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-ß,ß,ß-triklóretilésztert kapunk, melyet a következő reakcióban részben a kiindulási glikol helyett használunk. A 17.—19. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 96 mg racém 15-epi-PGE2-p , ,p , ,p > -triklóretilésztert kapunk; 45 NMR-csúcsok 5,75-5,6 (multiplett), 5,55-5,2, 4,75 (szingulett), 4,35-3,8 (multiplett) és 0,9 ő-nál tömegspektrum csúcsok 464, 466 és 468 értéknél; Rf = 0,37 vékonyrétegkromatográfiával A —IX rendszerben. (Az A —IX rendszer az etilacetát: 50 ecetsav: 2,2,4-trimetilpentán: víz = 90:20:50:100 arányú kétfázisú rendszer szerves fázisa.) A 33.— 44. frakciókat egyesítve és bepárolva 100 mg racém PGE2-p , ,/?,p > -triklóretilésztert kapunk; NMR csúcsok 5,65 — 5,4 (multiplett), 4,75 (szingulett), 55 4J35 — 3,8 (multiplett), és 0,9 ő-nál; tömegspektrum csúcsok 464, 466 és 468 értéknél; Rf = 0,26 vékonyrétegkromatográf iával A —IX rendszerben. 14. példa. Racém PGE2 -(S)- és racém 15-epi-PGE 2 -60 -(R)-metil-észter. A 13. példa szerinti eljárást követve az endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-m etilésztert előbb átalakítjuk endo-6-(l,2-dimeziloxhiheptil)-2-(6-karbo-65 xihex-2-en-«-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metil-ész-21
