161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 43 44 térré, majd acetonnal és vízzel egy termékeleggyé, amelyet a 13. példában leírt módon elválasztunk. Ily módon endo-6-(l-hidroxi-2-meziloxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-2 - il) - biciklo[3.1 .Ojhexan -3-onmetilésztert kapunk. A 13. és a 14. példa szerinti eljárást követve a 13. vagy a 14. példa szerinti etilén-sorbeli bieiklo [3.1.0]hexan-glikol-észter reaktáns /J-izomerjét előbb a megfelelő etilén-sorbelibicik lo[3.1.0]hexándimezilát-észter intermedierré, majd ezt a megfelelő etilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexán-monomezilát, racém 8-izo-PGE2 - és racem S-izo-lö-epi-PGEa-/?,/?, ß-trikloretil- illetőleg -metilészter elegyévé alakítjuk át, melyet a 13. példában leírt módon választunk el. Ugyancsak a 13. és a 14. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 10. példa után meghatározott valamennyi endo- és exo-, a- és /?-glikol/3,/?,/9-triklóretil- és -metilésztert átalakítunk előbb a 13. és a 14. példa etilén-sorbeli biciklo[3.1.0]-hexán-dimezilátészter intermedier terméknek megfelelő dimeziláttá, majd a monomezilát-/?,/?,/?-triklóretil- és -metilészterévé, valamilyen racém PGE2-típusú vegyületté és valamilyen racém 15-epi-PGE2 -típusú vegyületté; ezek a 13. és a 14. példa Szerinti három végtermék közül az egyiknek megfelelnek. 15. példa. Racém 5,6-dehidro-PGE2 -(S)- és racém 5,6-dehidro-15-epi-PGE2 -(R)-^,^,/3-triklóretilészter. 537 mg endo-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxi hex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-/?,/?,|S-triklóretilészter 10 m piridinnel készült oldatához 0 C°-on nitrogén alatt 1 ml metán-szulfonilkloridot adunk cseppenként. Az elegyet 2 órán át keverjük, miközben az lassan 25 C°-ra melegszik. Az oldatot ismét lehűtjük 0 C°-ra, jég-víz keveréket adunk hozzá, és az elegyet ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat egymás után hideg vízzel, 3 n sósavval és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így endo-6-(l,2-dimeziloxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-«-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-/?,|3,/?-triklóretilésztert kapunk. A dimezilátot 30 ml acetonban oldjuk és 15 ml vízzel hígítjuk. Ezt az oldatot nitrogén alatt 25 C°on 15 órán át keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 75 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra 1,5 liter, növekvő mennyiségben (50— 100%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B elegyet használunk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kezdeti frakciókat egyesítve és bepárolva endo-6-(l-hidroxi-2-meziloxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo [3.1.0]hexán-3-on-^,/?,/?-triklóretilésztert kapunk. A 11.—15. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 29 mg racém 5,Q-dehidro-15-epi-FGE 2-ß,ß,ßtriklóretilésztert ka-punk; NMR-csúcsok 5,9—5,65, 4,8 (szingulett), 4.4-4,0, 2,4-2,1 (multiplett) és 0,9 (triplett) á-nál. A 18. —24. frakciókat egyesítjük és bepároljuk és így 28 mg racém 5,6-dehidro-PGE2-/?,/?,/?-triklóretilésztert kapunk; NMR-csúcsok 5,8 — 5,5, 4,8 (szingulett), 4,4—4,0, 2,4 — 2,1 (multiplett) és 0,9 (triplett) ő-nál. 16. példa. Racém-5,6-dehidro-PGE2 -(S)- és racém 5 5,6-dehidro-15-epi-PGE2 -(R)-metilészter. A 15. példa szerinti eljárást követve az endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-metilésztert előbb átalakítjuk a megfelelő dimeziláttá, majd acetonnal és 10 vízzel egy termékeleggyé, amelyet a 15. példában leírt módon elválasztva endo-6-(l-hidroxi-2-meziloxi-heptil)-2-(6-karboxihex-2-in-«-il)-biciklo[3.1.0] hexan-3-on-metilésztert, racém 5,6 -dehidro-PGE2 metilésztert és racém 5,6-dehidro-15 epi-PGE2 -me-15 tilésztert kapunk. A 15. és 16. példa szerinti eljárást követjük és a 15. vagy a 16. példa szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3.1.Ojhexan-glikolészter reaktáns /?-izomerjét előbb a megfelelő dimezilát-intermedierré, 20 majd a megfelelő monomezilát-, racém 5,6-dehidro-8-izo-PGE2 - és racém 5,6-dehidro-8-izo-15-epi-PGEjj-^/^-triklóretil- illetve -metilészterré alakítjuk át, melyeket a 15. példában leírt módon elválasztunk. 25 Ugyancsak a 15. és a 16. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 12. példa után meghatározottvalamennyi acetilén-sorbeli endo-és exooc- és /?-glikol-/?,/3,/3-triklóretil- és -metilésztert át-30 alakítjuk előbb a 15. és a 16. példa szerinti megfelelő intermedier dimezilát-termékké, majd a monomezilát-, a racém 5,6-dehidro-PGE2 -típusú és a racém 5,6-dehidro-15-epi-PGE2 -típusú-/3,/3,|8-triklóretil- és -metilészterré, ezek valamennyien meg-35 felelnek a 15. és a 16. példa szerinti három végtermék egyikének. 17. példa. Racém PGE2 (S). 100 mg racém PGE2 -/?,/?,/?-triklóretilészter 5 ml 40 ecetsav-víz (9 :1 v/v) eleggyel készült oldatához 400 mg cinkport adunk. Az elegyet nitrogén alatt 25 C°-on keverjük 2 órán keresztül. 1 térfogatrész 1 n sósav hozzáadása után 4 térfogatrész etilacetátot adunk hozzá. Az etilacetátos réteget elválaszt-45 juk vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 g savval mosott szilikagélen (Silicar CC — 4) kromotografáljuk, az eluálást 100 ml 50% etilacetátot tartalmazó, majd 100 ml 80% etilacetátot 50 tartalmazó etilacetát-Skellysolve B eleggyel, végül 200 ml etilacetáttal végezzük és 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 13. —18. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így racém PGE2 -t kapunk. Ennek mozgékonysága szilikagél lemezen és ezüstnitrát-55 tal impregnált szilikagél lemezen végzett vékonyréteg kromatográfia szerint, valamint színe (vanillin-foszforsav spray) ugyanaz, mint az optikailag aktív PGE2 -é; NMR-csúcsok és az infravörös abszorpció (diklórmetános oldatban) is ugyanaz, 60 mint az optikailag aktív PGE2 -é; tömegspektrum csúcsok 316, 298, 297 és 190 értéknél. 18. példa. Racém 15-epi-PGE2 (R). A 17. példa szerinti eljárást követve a racém 65 lS-epi-PGEg-^/S^-triklóretilésztert átalakítjuk 15-22
